基于无机硫源的偶联-串联反应合成硫杂环化合物研究

Sulfur-containing heterocyclic compounds are widely used in chemistry, pharmacy, biology, and materials science. Many efficient methods were developed using the sulfation of the organic sulfur source by synthetic chemists in the past. However, it is a more atom-economic method to synthesize sulfur-containing heterocyclic compounds using inorganic sulfur soure, which is stable, inexpensive and readily available. Because it is difficult to solve, while easy to poison catalyst and be oxdatived, it is challenging to synthesize sulfur-containing heterocyclic compounds via coupling reaction of inorganic sulfur resoure. Therefore, we are to carry out the research on the synthesis of sulfur-containing heterocyclic compounds with the strategy of coupling-tandem reaction of inorganic sulfur source. Based on this research, efficient methods of constructing C-S bond are developed through transition-metal-catalyzed oxidative coupling reaction of inorganic sulfur source. By designing substrates, we can synthesize the complex sulfur-heterocyclic molecules. By optimizing reaction conditions, we can solve the problems of poisoning catalyst and being oxidated of inorganic sulfur source. Furthermore, we can reveal the mechanism, and develop efficient and high-selected synthetic strategy of coupling-tandem reaction of inorganic sulfur source. With this strategy, we can finally synthesize natural products, drugs and functional materials. In summary, the research can provide theoretical and experimental basis for the synthesis of application of sulfur-containing heterocyclic compounds.

硫杂环化合物在化学、药学、生物学和材料科学等领域具有广阔的应用前景，化学家主要利用有机硫源发生硫化关环反应合成硫杂环化合物，而利用性质稳定、价格便宜、来源广泛的无机硫源合成硫杂环化合物是原子更经济的方法，符合理想合成的理念。由于无机硫源的难溶解性、易使催化剂中毒，易被氧化,直接利用其通过偶联反应构建碳硫键合成硫杂环化合物具有挑战性。本申请拟通过无机硫源的偶联-串联反应策略开展合成硫杂环化合物的研究，发展高效的过渡金属催化无机硫源发生氧化偶联反应构建碳硫键的方法，通过设计反应底物，实现无机硫源氧化偶联反应合成复杂硫杂环分子。通过优化反应条件，解决无机硫源易使催化剂中毒及易被氧化等科学问题，揭示其构建碳硫键的反应机理，发展高效、高选择性的无机硫源偶联-串联反应合成硫杂环化合物的合成策略，并利用该策略合成具有生物活性的天然产物、药物及功能性材料。为硫杂环化合物的合成和应用研究提供理论和实验依据。

本项目主要利用碱金属硫化物和单质硫为硫源，利用偶联-串联反应的策略开展合成硫杂环化合物的研究。围绕解决硫易氧化和易使催化剂中毒的关键科学问题，我们发展了多种构建碳硫键和合成硫杂环化合物的方法。具体研究成果如下：（一）基于铜催化官能团化的卤代烃与硫化钾的经典偶联反应引发的串联反应合成了2-氨基苯并噻唑、苯并异噻嗪、苯并噻吩、苯并硫代噻唑酮等硫杂环化合物；（二）基于铜催化的卤代烃与硫化钾的经典偶联反应引发的氧化偶联反应合成苯并噻吩、苯并噻唑、吲哚并苯并噻吩、吡啶噻唑并苯并噻吩及四氢异喹啉并苯并异噻嗪等复杂的硫杂环分子；（三）基于无过渡金属催化下的多个碳氢的切断，实现了硫化钾和单质硫、单质硒的硫化反应和硒化反应，合成了噻吩、噻唑、萘并噻唑、萘并硒唑；（四）基于含硫的稠环化合物吲哚并苯并噻吩、吡啶噻唑并苯并噻吩的合成，对其光电性能进行测试，发现吡啶噻唑并萘并噻吩有较高的荧光量子产率；基于四氢异喹啉并苯并异噻嗪的合成方法，利用四氢异喹啉和邻碘苯甲酰氯为起始原料两步反应可以高产率合成一种具有镇静生物活性分子。通过课题研究，我们发现利用单质硫或者硫化钾为硫源，通过硫的双硫化反应可以高效合成硫杂环化合物。同时，利用廉价铜做催化剂，氮配体作助催化剂，可以避免催化剂中毒，高效构建碳硫键。通过课题研究，发展了利用氧气、空气及二甲基亚砜为绿色的、温和的氧化剂避免了硫的过度氧化。特别是发展了无过渡金属催化条件下的碳硫键构建方法，可以解决催化剂中毒问题，且实现了硫杂环化合物的绿色合成。在发展了各种硫杂环化合物合成方法的基础上，我们开展了深入的机理研究，通过控制性的实验，中间体的捕捉手段，对反应过程中的硫的亲电取代反应、亲核取代反应及自由基反应有了初步的了解。基于这些研究结果拓展了无机硫源的应用范围，丰富了硫杂环化合物的合成方法，为硫杂环化合物的应用储备了研究基础。