Tenascin-C对肾移植慢性排斥中巨噬细胞向肌成纤维细胞转分化的调节作用及机制研究

Macrophage-to-myofibroblast transition (MMT) contributes to interstitial fibrosis in chronic renal allograft injury, intracellular and extracellular factors regulate MMT process. Tenascin-C is a highly conserved matricellular protein associated with tissue injury and repair. Tenascin-C has complicated relationship with fibrosis, expresses in renal grafts of chronic rejection in mice, and has effects on macrophage. Allograft renal rejection will be induced in tenascin-C knockout and wild-type mice, and 3D kidney scaffold will be used in cell culture. The aim of this study is to investigate the relationship between Tenascin-C and MMT mediated fibrosis in chronic renal allograft rejection, clarify the effects of Tenascin-C on macrophage recruitment, differentiation and transition, and reveal how Tenascin-C interact with TGF-β/Smad3 pathway in regulating MMT in chronic allograft rejection. This study will provide theoretical foundation for novel drug target of combined treatment of chronic renal allograft rejection.

巨噬细胞向肌成纤维细胞转分化（MMT）是肾移植慢性排斥间质纤维化形成的重要机制，该过程受到细胞内外许多因子的调控。Tenascin-C是一种与组织损伤与修复相关的细胞外基质糖蛋白，其与纤维化具有密不可分的关系，在小鼠慢性排斥肾脏中高表达，且对巨噬细胞有调节作用。本研究将构建Tenascin-C基因敲除小鼠的肾移植慢性排斥模型并进行体外3D肾脏去细胞支架细胞培养，以明确Tenascin-C与MMT介导的肾移植排斥慢性纤维化之间的相关性，阐明Tenascin-C在募集巨噬细胞、影响巨噬细胞分化和调节MMT进程中的重要作用，并揭示Tenascin-C如何与TGF-β/Smad3通路相互作用，调节肾移植慢性排斥纤维化中MMT过程。研究成果将为发展以细胞本身因素和细胞外基质共同做为靶标的肾移植排斥慢性纤维化联合治疗方案提供可靠的理论依据。

肾移植是终末期肾脏病患者的理想治疗方法，尽管目前肾移植患者短期移植肾存活率有明显改善，但长期存活率仍不让人满意。移植排斥反应被认为是影响移植肾长期存活的主要因素。巨噬细胞向肌成纤维细胞转分化（MMT）是肾移植慢性排斥间质纤维化形成的重要机制， 该过程受到细胞内外许多因子的调控。Tenascin-C是一种与组织损伤与修复相关的细胞外基质糖蛋白，其与纤维化具有密不可分的关系，在小鼠慢性排斥肾脏中高表达，且对巨噬细胞有调 节作用。本研究构建了Tenascin-C基因敲除小鼠为供体的肾移植慢性排斥模型并进行体外3D肾脏去细胞支架细胞培养，以明确Tenascin-C与MMT介导的肾移植排斥慢性纤维化之间的相关性，阐明Tenascin-C在募集巨噬细胞、影响巨噬细胞分化和调节MMT进程中的重要作用。构建了小鼠同种异体肾移植单细胞测序图谱，并利用免疫相关配体受体分析来揭示免疫细胞之间的相互作用。为发展以细胞本身因素和细胞外基质共同做为靶标的肾移植排斥慢性纤维化联合治疗方案提供了可靠的理论依据。