靶向VLGR1治疗耳聋的药理学研究

Hearing Loss is an important social issue in our country (China). Currently, we do not have many drug choices to treat this disease. G protein coupled receptors (GPCRs) are important drug targets; however, their roles in hearing development, hearing formation and the progresses of the hearing loss remain elusive, preluding the therapeutic methods development by targeting to GPCRs. Recently, we have identified that the constitutive activity of the Gαi caused by VLGR1 mutants could be their reason for hearing loss. Therefore, manipulation of the VLGR1 activity has potential to be developed to therapeutic method to treat hearing loss. In this project, we are going to apply our recently developed VLGR1 agonists and antagonists; combine cell biology, electrophysiology and chemical biology methods; utilize several gene knock in or knock out models, to investigate the physiological and pathological roles of the biased VLGR1 signaling in hearing function and hearing loss. Further, we are going to evaluate the therapeutic potentials of the biased ligands of VLGR1 to treat hearing loss.

耳聋是我国目前越来越严重的社会问题，但缺乏有效的多种药物干预策略。G蛋白偶联受体（GPCR）是重要的药物靶点，但对其在听觉生理以及听觉障碍发生的病理过程中的作用所知甚少，阻碍了相关药物的开发。我们最近研究发现，孤儿受体VLGR1的耳聋致病突变会组成性激活Gαi信号途径，可能是其突变导致耳聋的原因。因此合理的调控VLGR1的活力有可能发展为治疗听觉障碍的疗法。本项目将结合国际上GPCR偏向性药物的开发热点，依据我们最近新开发出的作用于VLGR1的多种激动剂和拮抗剂，联合细胞生物学、电生理和化学生物学手段，应用我们最新发展的受体-效应器融合蛋白技术和具有受体偏向性的Aptamer筛选技术，结合多种基因敲除和敲入动物模型，深入研究VLGR1下游偏向性信号途径在听觉生理和耳聋病理过程中的作用，评估VLGR1的偏向性配体对治疗听觉障碍的潜力。

耳聋是我国目前越来越严重的社会问题，但缺乏有效的多种药物干预策略。G蛋白偶联受体（GPCR）是重要的药物靶点，但对其在听觉生理以及听觉障碍发生的病理过程中的作用所知甚少，阻碍了相关药物的开发。研究表明孤儿受体VLGR1的耳聋致病突变会组成性激活Gαi信号途径，可能是其突变导致耳聋的原因。本课题依据项目申请书，应用细胞和动物模型阐明了VLGR1下游的Gαi，β-arrestin-1/2 和PDZD7所介导的偏向性信号途径对内毛细胞的机械能电能转换，耳蜗和听毛的发育，以及关键耳聋相关基因的蛋白表达和定位的作用。进一步，我们还应用细胞模型和文库筛选的办法，获得了VLGR1的激动剂，拮抗剂和偏向性配体，阐明了它们对VLGR1下游信号转导的激活能力，并计算了其信号转导的偏向性。最后，我们应用细胞模型和动物模型对新开发的VLGR1配体进行了功能评价，探索这些作用于VLGR1的配体对一些基因缺陷导致耳聋的疗法可行性。在四年的研究周期中，我们的相关实验结果在Nature, Nature Chemical Biology,Nature Communications等SCI收录杂志发表了20篇标注本课题基金号的论文，课题负责人作为全部这些文章的通讯作者。我们的研究不仅阐明了VLGR1的偏向性信号途径在听毛细胞发育和听觉形成中的生理功能，以及在听觉障碍发生中的作用，并依此进行偏向性配体的开发及功能检测，为进一步开发针对VLGR1偏向性的信号转导用于治疗听觉障碍的药物奠定了基础。