基于影像基因组学的microRNA与精神分裂症关联研究

Schizophrenia is one of the major neuropsychiatric disorders and has a serious impact on health. Schizophrenia is very complex and the formation and development of schizophrenia remain unclear. Currently, biomarkers for schizophrenia diagnosis and treatment are still not available. MiRNAs are a class of newly discovered genetic factors. There is evidence that miRNAs have roles in schizophrenia. However, systematic studies on miRNA and schizophrenia especially studies based on miRNA and schizophrenia imaging genomics data are still limited. In this project, we aim to use imaging genomics techniques to investigate the association of single nucleotide polymorphism (SNP) in the miRNAs with brain morphology, functional changes and susceptibility to schizophrenia in the clinical collection of schizophrenia samples. We aim to use imaging genomics to reveal the law of the miRNA and schizophrenia and find new molecular biomarkers for the prediction and diagnosis of schizophrenia. The research results of the project will not only provide important theoretical basis for a better understanding of the roles of miRNA in schizophrenia, the development mechanism of schizophrenia, but also has potential value for schizophrenia diagnosis and treatment.

精神分裂症（schizophrenia）作为一类常见的具有严重影响的重大精神疾病，由于自身复杂性其发生发展机制仍不清楚，目前缺乏用于其诊断和治疗有效的生物标记物。miRNA是一类新发现的重要遗传因子，有证据表明其和精神分裂症有一定关系，然而其仍缺乏系统研究，尤其是和脑影像学数据的关联研究。在此我们利用影像基因组学技术，在临床采集的精神分裂症病例样本中研究候选miRNA的单核苷酸多态性（SNP）遗传差异与脑结构、功能变化以及精神分裂症发生趋势之间的联系。通过脑影像揭示miRNA与精神分裂症联系的规律，寻找新的疾病预测诊断分子标记物。本项目研究成果不但能为更好的理解miRNA在精神分裂症中的作用、疾病的发生发展机制提供重要的理论依据，而且在疾病诊断和治疗领域具有实用价值。

近些年来microRNAs已被发现作为一类重要的转录后调控因子，可以参与调控精神分裂症在内的许多重大脑疾病。然而其中具体的调控机制还不清楚，缺乏有效的研究手段进行系统分析。本课题基于系统生物学和影像基因组学原理，通过基因组、转录组、影像表型组等不同水平的大规模数据整合，开展microRNA与精神分裂症关联研究。首次发现：（1）基于精神分裂症的全基因组关联分析结果，整合得出microRNA-101作为新的分子靶点，可以通过作用于小脑为中心，出发到皮层的功能连接，从而参与调节精神分裂症。并基于两组汉族健康人样本，验证该分子可以通过下游靶基因调控小脑亚区的白质完整性。（2）已报道与精神分裂症有重要联系的位于microRNA-137的单核苷酸多态性位点（SNP，rs1625579），其基因型分组对应的背外侧前额叶与海马之间功能连接与正常对照组之间存在明显差异，并且发现该基因型与工作记忆的表现有比较显著的关联。（3）利用Talen技术进行microRNA-137基因敲除小鼠的构建，已得到稳定遗传的纯合子基因敲除小鼠，可以用于进一步在体验证microRNA对于精神分裂症的调控机制。上述研究成果从多方面证实了microRNA在精神分裂症中发挥的重要调控作用，并建立了microRNA疾病数据整合计算的新方法平台，为研究microRNA与精神分裂症的关系提供重要价值。