药物预防耳蜗植入后内耳纤维化的研究

Intracochlear fibrosis is the common pathologic change after cochlear implantation. The formation of fibrosis impacts not only the implant's performance by increasing the electrode impedances which result in the increases of the T-levels and C-levels, and the decrease of the dynamic range; it also influences the benefit of electric acoustic stimulation by destroying the structures of auditory cells which result in the hearing loss. Hence, how to reduce the formation of intracochlear fibrosis after implantation leads to a series of researches. Recently, the soft surgery, the soft or contour electrode have been clinically applied, but their outcomes were not ideal. Meanwhile, the intracochlear pharmacologic application, such as glucocorticoid, has been also studied, but the results also showed a controversial early outcome and an inefficient later outcome. Our project aims to reduce the intracochlear fibrosis via the pharmacologic agents, such as anti-inflammatory, anti-mitotic, or/and anti-collagen agents (dexamethasone, triamcinolone, cytarabine, halofuginone), and evaluate their anti-fibrotic effects and toxicities. Finally, this project tries to find out a safe and effective pharmacologic strategy to inhibit intracochlear fibrosis after cochlear implantation.

人工耳蜗植入后内耳纤维化是其最常见的病理改变，纤维化的形成不仅会增加电极电阻，直接影响人工耳蜗的性能；同时新生的纤维组织会破坏耳蜗内听觉细胞的固有结构，损伤残留听力，使目前最前沿的电声刺激技术的获益降低。因此，如何减少人工耳蜗植入后蜗内纤维化的形成，是近期的研究热点之一。近年来，柔手术或软电极等新技术、新材料已被应用，但术后纤维化现象仍然存在。因此，药物控制纤维化的研究就愈发显得重要。针对纤维化形成的机制，通常使用抗炎、抗有丝分裂、抗胶原合成药物来抑制纤维化。其中，激素类药物在耳科领域最常使用，但其抑制植入后蜗内纤维化的短期效果存在争议，长期效果不佳；而抗有丝分裂、抗胶原合成药物的蜗内应用报道较少。本项目拟通过研究抗炎、抗有丝分裂、抗胶原合成药物（地塞米松、去炎松、阿糖胞苷、常山酮）对内耳纤维化的抑制作用及毒副作用，总结出比现行方法更安全、更有效的植入后内耳纤维化的药物预防策略。

人工耳蜗植入后内耳纤维化是最常见的病理改变，纤维化的形成不仅会增加电极电阻，直接影响人工耳蜗的性能；同时新生的纤维组织会破坏耳蜗内听觉细胞的固有结构，损伤残留听力，使目前最前沿的电声刺激技术的获益降低。因此，如何减少人工耳蜗植入后内耳纤维化的形成，是近期的研究热点之一。近年来，柔手术或软电极等新技术、新材料已被应用，但术后纤维化现象仍然存在，因此辅以药物进行抑制纤维化的方法也陆续被报道。目前临床唯一使用的药物就是糖皮质激素，但其抑制植入后内耳纤维化的效果难以得到确认。因此，药物干预内耳植入后纤维化还有待进一步研究。.本研究系统地通过体外、体内模型展开，针对纤维化形成的不同环节，分别采用糖皮质激素抗炎药物、有丝分裂药和抗胶原合成药物来干预。在体外模型上，通过对耳蜗切片组织、基底膜铺片进行含药物的培养，观察上述药物对毛细胞、神经元的毒性以及其抗纤维化能力。在体内模型上，通过模拟耳蜗植入以及内耳给药，观察植入后实验动物的听觉功能学、耳蜗组织形态学的改变。.本研究主要发现如下：1）体外模型上证实了地塞米松、去炎松、阿糖胞苷、常山酮等药物均有不同程度的抗纤维化作用，在相同毛细胞、神经元毒性的情况下，阿糖胞苷和常山酮的抗纤维化能力更强；2）在体内模型上证实了阿糖胞苷比地塞米松更有效地改善植入后的电刺激听阈，其内耳纤维化程度更低、螺旋神经元细胞密度更高；3）初步判定IL-6、MCP、TNF-a、VEGF在内耳局部纤维化中的起着较为重要的作用。.在研究的过程中，对新鲜耳蜗切片技术进行技术创新和设备改良；对耳科手术动物实验的头部固定装置进行设计；对听功能检查用耳机进行改良设计，先后获3项实用新型专利。研究内容及相关技术发表了2篇SCI论著；在国际会议上进行4次专题发言；在国内会议上进行2次壁报交流。总体来说，本研究为内耳纤维化干预的临床应用以及进一步的实验研究提供了非常好的基础。