TRPV1调控心肌纤维化的作用及机制研究

心肌纤维化是心力衰竭病程进展的主要病理过程，目前尚无有效的防治措施。申请人既往发现瞬时受体电位通道香草醛类1型受体(TRPV1)具有血管保护作用和抗血管纤维化的作用。新近国外学者又发现TRPV1在衰竭心肌中代偿性上调，但其功能意义尚不清楚。因此，我们推测TRPV1可能在心肌纤维化中发挥调控作用。本研究拟采用TRPV1基因敲除小鼠和TRPV1转基因小鼠为工具动物，以TRPV1激动剂为工具药物，探讨TRPV1在压力后负荷致心肌间质性纤维化和异丙肾上腺素致心肌局灶性纤维化中的作用，并通过检测炎症细胞浸润和炎症因子水平，以及基质金属蛋白酶的表达和活性水平来明确其调控心肌纤维化的潜在机制，并在血管紧张素II诱导的心肌成纤维细胞纤维形成细胞模型中进一步探讨TRPV1调控心肌纤维化的分子机制和信号转导通路，以期深化对心肌纤维化分子机制的认识，为心肌纤维化的防治提供新思路。

心肌纤维化是心力衰竭的关键病理过程，目前尚无有效的防治措施。申请人既往发现瞬时受体电位通道香草醛类1 型受体（TRPV1）具有血管保护作用和抗血管纤维化的作用。然而，TRPV1在心肌纤维化中的作用尚不清楚。本研究中，我们首先通过临床研究发现TRPV1的表达与心功能分级、左室舒张末内径和心肌纤维化明显相关。然后，我们选用TRPV1 基因敲除小鼠为工具动物，建立压力超负荷致心力衰竭模型，以TRPV1激动剂（辣椒素）为工具药物，我们证实：（1）激活TRPV1可以改善小鼠的心脏功能，（2）激活TRPV1可以抑制心肌肥厚和心肌纤维化，（3）激活TRPV1可抑制心脏中I型胶原、Ⅲ型胶原、Fibronectin的表达，（4）激活TRPV 1可抑制心脏中TGFβ1-Smad 2/3 信号通路的活化，（5）激活TRPV1可调节心脏中MMPs/TIMPs系统，（6）激活TRPV 1抑制Ang II诱导的心肌成纤维细胞增殖，以上结果提示，TRPV1可以通过调节TGFβ1-Smad 2/3 信号通路、MMPs/TIMPs系统和心脏成纤维细胞的增殖能力来调节心肌纤维化，从而改善心脏功能。最后，我们选用TRPV1 转基因小鼠为工具动物，建立异丙肾上腺素致心肌纤维化模型，我们证实：（1）过表达TRPV1可防止异丙肾上腺素导致的小鼠心脏舒张功能损害，（2）过表达TRPV1可减轻异丙肾上腺素导致的心肌胶原沉积和心肌纤维化，（3）过表达TRPV1可减轻异丙肾上腺素对心肌中Akt/eNOS/NO/cGMP信号通路的抑制，（4）过表达TRPV1通过eNOS/NO途径抑制异丙肾上腺素导致的心肌纤维化，（5） 过表达TRPV1通过Akt/eNOS/NO/cGMP途径抑制异丙肾上腺素导致的心脏成纤维细胞增殖和胶原生成。综上，激活（或过表达）TRPV1可通过调节TGFβ1-Smad 2/3 信号通路、MMPs/TIMPs系统、Akt/eNOS/NO/cGMP信号通路和心脏成纤维细胞增殖来抑制心肌纤维化，改善心脏功能。研究结果将为心肌纤维化、心力衰竭的防治提供新思路。