Pks 阳性尿路大肠埃希菌及colibactin毒素导致复发性泌尿系统感染及引起细胞基因损伤分子机制

As one of the major public health issues, recurrent urinary tract infection (rUTI) features on its high incidence and poor outcomes. Our study focuses on the characteristic and effect of rUTI’s pathogen and its toxins, and aims to explore the role of pks+ uropathogenic E.coli (UPEC) in the pathogenesis of rUTI. We plan to identify the urinary microbiota patterns of rUTI patients and establish a risk predictive scoring system for rUTI. We then seek to investigate the differential expression of pks genomic island, determine the regulatory factors of pks genomic island, and elucidate their roles in inducing host cell senescence, reducing cell shedding and promoting bacterial adhesion and internalization. Using gene knockout techniques, we will further study the association between rUTIs caused by pks+ UPEC and bladder malignancies, trying to further explore the complicated interplay between infection, inflammation and cancer. Our research project possesses its scientific significance and clinical value in understanding the molecular mechanism, pathophysiology, prognosis and intervention of rTUI.

复发性泌尿系统感染(rUTI)发病率高、预后严重，是关系人民健康的重大公共卫生问题。本研究针对rUTI病原体及毒素的生物特性及体内作用，探索Pks+ UPEC在rUTI发病过程中的角色。利用宏基因组及宏转录组学技术分析患者膀胱微生物组变化，制定预测rUTI风险评分工具， 研究pks基因组岛的差异性表达，明确pks基因组岛及其产物colibactin表达调控影响因素及细胞损伤机制和靶点，探索其对细菌定植内化，影响细胞衰老脱落的机制，阐明其在炎症和肿瘤环境中的差异表达规律。通过基因敲除功能比对，探索 Pks+ UPEC引起rUTI与膀胱癌发生的关联性及colibactin诱发细胞癌变的作用,揭示泌尿系统感染-慢性炎症-膀胱肿瘤之间复杂的因果关系。本研究对rUTI发生分子机理、病程进展、预后判断及干预策略具有重要的科学意义和临床价值。

尿路致病性大肠埃希菌（Uropathogenic E. coli, UPEC）是引起慢性泌尿系统感染UTI最常见的病原菌。UPEC有多种毒力因子参与UTI的致病，且易使感染迁延不愈形成复发性UTI。Colibactin是新发现大肠杆菌pks基因组岛表达的一种毒素因子，可以对宿主细胞的DNA造成损伤进而发展成为UTI甚至增加泌尿系统恶性肿瘤的风险。本研究对UTI患者泌尿道微生物组的构成及其携带的Colibactin等毒力因子进行了系统研究，对其引起慢性UTI的机制以及对膀胱肿瘤风险的影响进行了分析评估。结果发现UTI泌尿系统微生物组构成有明显变化，UTI尿液标本的16S核糖体RNA基因测序和毒力因子的生物信息学分析结果与正常人群有显著差异，有利于预测UTI复发的临床风险。建立体外尿路模型和体外感染实验发现rUTI细胞DNA有明显损伤, pks + UPEC 对于膀胱尿路上皮存在潜在的致癌风险。本研究成果对rUTI 的发生机理、病变程度、病程进展、预后判断及干预策略具有较为重要地科学意义和临床价值。