间质成纤维细胞在非那雄胺预防前列腺癌疗效中作用的研究

II型5α还原酶抑制剂非那雄胺，可降低体内双氢睾酮水平，近年用于预防前列腺癌。临床试验表明：长时间预防性服用非那雄胺后，前列腺癌总发病率降低，但高gleason分级前列腺癌发病率升高。非那雄胺预防前列腺癌的疗效及作用机制尚待深入研究。间质成纤维细胞在前列腺癌发生与进展中，及在非那雄胺对上皮细胞的作用过程中扮演重要角色；在成纤维细胞发生改变的条件下，非那雄胺可能激活与前列腺癌发生及进展相关的促增殖信号通路。申请者发现在单独培养良性前列腺上皮细胞时，非那雄胺并不导致细胞的死亡，并激活细胞内AKT及ERK促增殖信号通路；与成纤维细胞共培养时，非那雄胺导致细胞死亡，并抑制上述促增殖信号通路；而将前列腺癌细胞与成纤维细胞共培养时，非那雄胺仍然激活癌细胞内上述促增殖信号通路。基于上述发现，申请者拟深入研究成纤维细胞在非那雄胺预防前列腺癌疗效中的作用，探索非那雄胺是否可用于预防前列腺癌，及其作用机制。

非那雄胺通过抑制2型5-α还原酶降低人体血液循环与器官组织局部的双氢睾酮水平，在临床实践中用来治疗老年性进行性疾病良性前列腺增生症，近年来开始尝试用于前列腺癌的预防。一项大型临床试验表明：长时间预防性服用非那雄胺后，前列腺癌总发病率降低，但gleason评分7-10的高分级前列腺癌发病率升高。此报道引发专业领域内争议，非那雄胺是否可以用于预防前列腺癌，其疗效及作用机制尚待深入研究。本课题针对这一有争议的临床问题进行了科学实验研究，结果发现：在单独培养永生化的良性前列腺上皮细胞时，非那雄胺并不导致细胞的死亡，反而激活了上皮细胞内Akt及ERK促增殖信号通路；但在与小鼠成纤维细胞共培养时，非那雄胺可以导致细胞死亡，并抑制上述促增殖信号通路；更进一步当良性前列腺上皮细胞与前列腺癌相关的间质成纤维细胞共培养时，非那雄胺又激活了上述促增殖信号通路。当将前列腺癌上皮细胞与小鼠成纤维细胞共培养时，与对良性前列腺上皮细胞的抑制作用相反，非那雄胺仍然激活前列腺癌上皮细胞内上述促增殖信号通路，促进肿瘤细胞生长。表达于间质细胞的转录因子c-jun与肿瘤细胞转化与增殖密切相关，c-jun促进旁分泌因子IGF-1的合成与分泌，在前列腺癌上皮细胞与间质细胞的相互作用过程中也发挥了重要作用；间质成纤维细胞内c-jun被敲除后，非那雄胺对前列腺癌上皮细胞的促增殖作用减弱。由此我们推论：在前列腺间质与上皮的相互作用过程中，间质成纤维细胞及其表达的转录因子c-jun发挥极其重要的作用：在正常前列腺组织中，非那雄胺通过正常的间质细胞发挥作用，抑制前列腺上皮细胞的增殖，促进其坏死或凋亡；而在上皮细胞已经发生恶性转化与/或间质微环境发生改变（肿瘤相关成纤维细胞或间质细胞基因突变）的情况下，非那雄胺非但不能抑制上皮细胞增殖，反而激活上皮细胞内的促增殖信号通路（如Akt及ERK通路），加速细胞恶性转化及肿瘤进展。本项目的研究发现对于判断在临床实践中是否能够将非那雄胺用于前列腺癌的化学预防或治疗，奠定了实验基础，具有非常重要的意义。