多因子干预下内源性神经干细胞动员对创伤性脑损伤修复的作用和机制研究

Traumatic brain injury (TBI), a complex disorder also known as intracranial injury，occurs when an external force injure the brain. Owing to the damage of neuron, TBI can result in physical, cognitive, social, emotional, and behavioral symptoms, which will give rise to tremendous problem for society and family. Our previous works have indicated that quiescent neural stem cells exist throughout the ventricular surface of the CNS, including the lateral ventricles, fourth ventricles and central canal of spinal cord of mice. The quiescent neural stem cells in the fourth ventricle could proliferate, differentiate and produce Map2 positive neuron and GFAP positive astrocyte upon VEGF/FGF treatment. In this project, we will build TBI mouse model using neural stem cells and cell lineages tracing mice build previously, and analyze the gene expression profiles of adult neural stem cells and cell lineages in the lateral ventricles, fourth ventricles and central canal of spinal cord of TBI mouse brain by single-cell whole transcriptome analysis. Moreover, we will uncover multiple potential regulatory factors involved in repair of traumatic brain injury. Understanding pronounced trends of their potential regulatory factors and networks will provide valuable insight into the molecular mechanisms of repair and therapy of traumatic brain injury.

创伤性脑损伤是指头部受到外力打击而引起脑组织结构和功能破坏。由于神经元毁损后自身欠缺再生能力，创伤性脑损伤后的多数患者出现神经功能不全或缺失，从而丧失部分或全部的劳动生产能力和生活自理能力，给社会和家庭带来了巨大的负担。我们在前期研究中发现从侧脑室、第四脑室到脊髓中央管的室管膜区均存在静息态神经干细胞，VEGF和FGF注入第四脑室能够激活第四脑室室管膜区的神经干细胞，产生神经元和神经胶质细胞。本项目拟采用内源性神经干细胞谱系示踪小鼠建立创伤性脑损伤模型，采用单细胞转录组测序技术分析神经干细胞及其分化的后代细胞的转录组，解析在创伤性脑损伤后调控神经干细胞动员的分子调控网络，筛选关键调控分子，以这些调控分子为干预因子，建立多因子干预下内源神经干细胞修复脑损伤的技术体系。本项目对于揭示内源性干细胞动员修复创伤性脑损伤的分子机制，建立有效的脑损伤修复技术均具有重要意义。

创伤性脑损伤是指头部受到外力打击而引起脑组织暂时性或永久性的结构和功能破坏。由于神经元毁损后自身欠缺再生能力，创伤性脑损伤后的多数患者出现神经功能不全或缺失，从而丧失部分或全部的劳动生产能力和生活自理能力，给社会和家庭带来了巨大的负担。我们在前期研究中发现从侧脑室、第四脑室到脊髓中央管的室管膜区均存在静息态神经干细胞，VEGF和FGF注入第四脑室能够激活第四脑室室管膜区的神经干细胞，产生神经元和神经胶质细胞。本项目采用内源性神经干细胞谱系示踪小鼠建立创伤性脑损伤模型，解析了内源性神经干细胞参与损伤修复的规律，明确了内源神经干细胞在脑损伤修复中的作用。同时还发现，脑损伤区的一些终末分化细胞能够发生重编程现象，通过去分化和再分化参与损伤修复。采用单细胞RNA-seq技术分析了神经干细胞及其分化的后代细胞的转录组特征，揭示了内源性神经干细胞在创伤性脑损伤修复过程中激活、增殖、迁移和分化的规律，解析了脑损伤后内源性神经干细胞动员的调控网络，阐明了内源神经干细胞动员对神经损伤修复的机制。筛选了调控内源性神经干细胞动员的关键分子，鉴定了关键调控分子在创伤性脑损伤修复中的作用，优化了干预脑损伤修复的多因子组合，建立了多因子干预内源性神经干细胞动员促复创伤性脑损伤修复的技术体系。