低频重复经颅磁刺激对皮质发育不良的形成及其所致癫痫发生的作用与机制研究

The effect of low-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) on epileptogenesis and its corresponding mechanism is still unclear. Previous investigations reported that low-frequency rTMS might have antiepileptic effect and play a role in epileptogenesis suppression mediated by gamma-aminobutyric acid (GABA) type A receptors, and GABAA receptors might be closely related to the formation of cortical dysplasia and cortical dysplasia-induced epileptogenesis. Herein, on the basis of freeze lesion-induced model and amygdala kindling method, this project aims to explore the effect of rTMS on epileptogenesis and clarify its detailed mechanism with involvement of GABA type A receptors with multiple methods, including MicroPET, patch clamp technique, immunohistochemistry, western blot and etc. This investigation would contribute to a deeper understanding of the formation of cortical dysplasia, its role in epilepsy, as well as the impacts of rTMS on epileptogenesis intervention, thus gives the technique a wider application in the clinical setting. This investigation, accordingly, enriched with scientific features and innovations, would potentially offer solid evidence on the inhibition effect of rTMS on cortical dysplasia-induced epilepsy.

低频重复经颅磁刺激（rTMS）对癫痫发生的作用及机制仍不十分明确。先前的研究及课题组既往的研究基础提示低频rTMS有一定的抗癫痫作用，并可能通过GABAA受体发挥抑制癫痫发生的作用，而GABAA受体又与皮质发育不良的形成过程以及形成后致痫密切相关。本课题将采用冰冻损伤法制备皮质发育不良动物模型，通过杏仁核电点燃刺激研究其癫痫发生，应用MicroPET显现脑内GABAA受体的动态变化，采用膜片钳、免疫组化和免疫印迹等多种技术，探索低频rTMS对皮质发育不良的形成以及癫痫发生的作用，阐明GABAA受体在上述过程中的作用机制。本研究的完成将有助于我们进一步认识皮质发育不良的形成机理和致痫机制，明确低频rTMS干预癫痫发生的作用机理。本课题具有很大的科学特色和创新性, 为低频rTMS治疗皮质发育不良所致癫痫提供直接有力的理论依据。

局灶性皮质发育不良（FCD）是药物难治性癫痫的最常见病因之一，即使手术治疗也有高达50%的患者术后遗留癫痫发作。既往研究提示FCD的难治性与其致痫灶范围广安。经颅磁刺激（TMS）是一种利用时变的脉冲磁场作用于大脑网络、从而改变神经元膜电位的一项无创技术。低频重复经颅磁刺激（rTMS）的抗癫痫作用及可能的机制尚不明确。本研究利用宫内冰冻损伤大鼠构建FCD动物模型，首次探究了rTMS对FCD相关癫痫的治疗作用，发现rTMS治疗前后宫内冰冻损伤大鼠的癫痫严重程度、皮层发育情况及认知功能均无显著改善，干预前后宫内冰冻损伤大鼠的KCC2、GABAA及大脑葡萄糖代谢水平亦无明显改变，以上结果提示FCD存在较广泛的脑网络变化，而rTMS对FCD相关癫痫无明显治疗效果。此外，申请人及课题组成员还进行了FCD相关的临床研究，发现高分辨核磁共振、影像后处理、人工智能技术、PET-MRI融合的应用均对FCD致痫灶的准确定位有较大意义；FCD患者的临床下发作脑电对其致痫灶定位也有较大提示作用。以上结果提示FCD具有广泛的致痫网络，多模态影像技术可提高致痫灶的定位准确率，对改善FCD预后有较大意义。