廉价金属催化的基于惰性键活化的碳苷合成新策略和新方法

C-glycosides are potential glycosidase inhibitor and are one of the most important sources of novel structure as lead compounds in drug discovery. However，the existing methods of synthesis C-glycosides cannot satisfy the diversity of C-glycosides. Cheaper, more efficient synthesis method of C-glycosides diversification is an urgent issue in organic chemistry. Given the extensive experience in cheap-metal-catalyzed C-H functionalization and Ni-catalyzed reductive cross-coupling reactions, the applicant proposes a new strategy on applying direct C-glycosylation to specific functional groups via cheap metal catalyzed C-O and C-N bond activation. By transformating those ubiquitous function groups (phenolic hydroxyl and analogous group, carboxyl, ester, amide) into glycosylation, an approach cheaper and more efficient C-glycosides structural diversity could be achieved. The project will be carried out as below: 1) Cheap-metal catalyzed C-glycosylation via C-O bond activation from phenol and its derivatives. 2) Cheap-metal catalyzed C-glycosylation via C-O bond activation from carboxylic acid and ester. 3) Cheap-metal catalyzed C-glycosylation via C-N bond activation from amide. A variety of small molecules containing C-glycosylation structure would be afforded during the project. Meanwhile, the novel strategies applied in this project will provide potential new late-stage glycosylation methods for natural products and pharmaceuticals.

碳苷是潜在的糖苷酶抑制剂和结构新颖先导化合物的重要来源。现有的碳苷合成方法不能满足苷源多样化的碳苷合成。廉价、高效、苷源多样化的碳苷合成反应是一个亟待解决的关键化学问题。申请人在前期深入的廉价金属催化C-H键活化官能化反应和镍催化还原偶联反应研究基础上，提出了廉价金属催化基于惰性C-O键和C-N键活化的碳苷合成策略。本项目将以酚及衍生物、羧酸及羧酸衍生物作为苷源来源，开发廉价金属催化高频官能团（酚羟基，羧基和酯基，酰胺基)中C-O键、C-N键活化C-糖基化反应，实现廉价、高效、苷源多样化的碳苷合成。本项目的研究内容为：1）廉价金属催化苯酚及衍生物C-O键活化C-糖基化反应。2）廉价金属催化的羧酸和酯C-O键活化脱羰C-糖基化反应。3）廉价金属催化酰胺C-N键活化脱羰C-糖基化反应。本项目实施将为药物研究提供苷源多样化的碳苷小分子实体。同时为现有药物和天然产物后期快速糖基化结构修饰提供可能。

糖类广泛存在于自然界中，是生物体的重要组成部分。糖也是人类赖以生存的食物来源，糖代谢所提供的能源和碳源与各项生命活动紧密相关。近些年研究表明糖也是生命体内重要的信息物质，糖在细胞间的相互识别，相互作用，水和电解质的输送，癌症的发生和转移，机体的免疫和免疫抑制等生物过程中起着关键作用。糖苷是糖和糖的衍生物与另一非糖物质通过糖的端基碳原子连接而成的化合物。惰性键广泛存在有机分子，廉价金属催化或介导的惰性键活化官能化反应是尤为重要的研究热点之一，本项目采用廉价金属催化或介导的惰性键活化策略开展了C-N，N-O，C-H键的多向官能化转化，实现了系列脱羧，脱氨基的直接官能化反应，用于高效构建C-C，C-X键。首次实现了廉价金属锰粉介导的脱羧，脱氨基多向合成，实现脱羧硫化，烯基化，膦化，脱氨基硫化，二氟烯丙基化，磷化等转化。探索了惰性键活化策略的糖苷合成方法。实现镍催化脱羧脱氨糖基化反应用于合成糖苷。该项目对廉价金属催化或介导惰性键活化反应进行了深入研究，并用于糖苷合成研究。本项目通过廉价金属锰介导的惰性键活化策略实现了脱羧，脱氨官能化反应，实现了羧酸，氨基官能团的高效官能化转化，并用于天然产物和药物的后结构修饰，为药物合成应用奠定了基础。在该项目的支持下同时研究了苄基硼酸酯的卤化反应，并用于苄基硼酸酯发散式合成；杂环硼烷合成及硼的官能化转化合成结构多样的杂环；铑催化硫导向的碳氢键酯化反应；以此为基础合成结构多样化的小分子化合物。在本项目的资助下构建了300个小分子化合物库，为抗肿瘤和抗老年痴呆药物研发奠定了物质基础。