MLL相关基因GAS41与AP-2alpha结合在急性白血病发生中的作用及机制

申请者发现染色体易位基因MLL与GAS41在细胞中共定位，MLL/GAS41融合蛋白激活急性白血病下游重要基因Hoxa7启动子活性；共转染AP-2alpha siRNA与MLL/GAS41，Hoxa7启动子活性急剧下降，这表明GAS41与转录因子AP-2alpha在急性白血病发生中的重要作用。本项目用逆转录病毒载体系统研究GAS41与AP-2alpha相互作用在MLL/GAS41相关急性白血病发生中的作用及机制，确定急性白血病患者中AP-2alpha与Hoxa家族基因表达的关系及其与MLL/GAS41相关急性白血病发生率的相关性，获得与白血病初诊和预后有关的标志基因。本项目将揭示转录因子AP-2alpha和GAS41结合在MLL/GAS41相关急性白血病发生中的新功能，探索其作为急性白血病诊断标志基因和治疗新靶点的可能性。

转录因子AP-2α调节了众多基因的转录，参与哺乳动物发育、细胞增殖和癌症的发生。虽然AP-2α参与了许多类型的癌症，但在急性髓性白血病中的作用至今没有报道。我们研究组发现转录因子AP-2家族相互作用蛋白GAS41与急性白血病MLL基因融合可以促进小鼠骨髓细胞的恶性转化，参与急性白血病的发病。而且AP-2家族成员AP-2α在急性髓性白血病（AML）U937细胞中敲低后白血病相关基因Hoxa7、Hoxa9和Hox辅助因子Meis1的mRNA和蛋白质水平均相应地下降。AP-2α表达量的降低也显著抑制了U937细胞体外的生长和增殖及体内裸鼠的成瘤能力。进一步荧光素酶报告基因实验发现AP-2α结合到这三个基因转录调控区域的AP-2位点，进而调控其转录活性。最后实时定量PCR实验证明AP-2α与Hoxa7、Hoxa9和Meis1靶基因在急性髓性白血病样品中存在着极强的表达相关性。并且AP-2α敲低后抑制了融合蛋白MLL/GAS41的骨髓转化能力。这些结果提示AP-2α和GAS41的一个新功能，即参与急性髓性白血病的发生。该研究为进一步了解白血病发生的分子机制和寻找新的白血病治疗靶点奠定了基础。