凝胶骨架给药系统中水分变化和运动及其对释药的影响

水凝胶骨架释药系统是满足临床长期持续给药、局部控缓释给药的理想途径。水凝胶中90%以上的水分，对凝胶骨架结构和药物释放具有重要影响。本课题组在自然基金项目20576057研究中发现，释药环境变化引起的水分变化，是水凝胶释药行为变化、特别是体内外释药差异的重要原因，而关于此的系统研究未见公开报道。本项目以温敏水凝胶骨架原位埋植给药系统为对象，针对"含水多孔介质中水分变化与流动、药物与水及介质间相互作用对传质的影响规律"以及"水凝胶骨架释药系统的体内外相关性、体外试验方法的科学性"两个关键科学问题；通过体外实验与动物实验，探索凝胶骨架中水含量、分配及流动与释药行为的关系；研究释药环境、特别是体内外差异，对水分的影响，重点是由此产生的对释药的影响规律；寻找控制水含量、分配及流动等特性从而控制药物释放，减小体内外释药差异的方法；完善水凝胶骨架释药系统的控释理论和体外实验方法，推进其临床应用。

温敏水凝胶植入释药系统是实现长期持续给药的理想途径。温敏凝胶中有大量水分，对其结构和释药有重要影响。本课题发现凝胶植入体内后引起的机体反应和体内环境通过改变凝胶水分与凝胶组成，影响凝胶结构、降解和药物的释放吸收，引起显著的体内外差异。进而从水含量及构成变化这一新颖角度，体内外相结合的研究了凝胶释药系统降解和释药的规律：①从药物溶解性与形态、释药环境（特别是渗透压）、机体反应角度，分析出凝胶水含量及构成变化的根本原因，为控制凝胶水含量及构成和变化奠定了理论基础；②从药物形态、药物扩散和溶剂扩散三方面，总结出水含量对凝胶降解和药物释放的影响规律，指出凝胶中非结合水在植入初期的大量流失造成药物突释和血药浓度峰值，而水分流失后凝胶孔径和孔隙率减小，又使释药速率和血药浓度显著下降，造成血药浓度大幅波动。③通过关联体内外凝胶水含量及构成的变化，改进了凝胶埋植给药系统的体外实验方法，提高了体内外研究的相关性。④提出了减轻机体反应、保持凝胶水分的途径：提高凝胶亲水性以减轻其与细胞的相互作用，提高凝胶强度以抵抗渗透压、组织挤压和入侵；基于此途径，通过在凝胶中共混亲水性高分子PVA，在凝胶骨架上接枝亲水性片段PEG，减小了凝胶引起的机体反应和水含量及其构成的变化，改善了药物的释放和吸收。通过构建微球/凝胶复合系统，使渗透压对释药速率的影响显著降低，得了更加稳定的释药速率。⑤基于共混亲水高分子的温敏凝胶开发了环孢素A的原位植入给药系统，血药浓度稳定1个月以上，生物利用度提高80%以上，具有显著的应用优势。课题研究成果发展了凝胶埋植给药系统释药理论，为该给药系统设计开发提供了基础；提出的调控凝胶水含量和体内过程的手段，解决了该给药系统临床应用的重要问题，推进了该给药系统向临床应用的发展。