针刺通过干预CRF通路调节功能性肠病的机理研究

Functional bowel disorders (FBD) is a kind of stress induced gastrointestinal(GI) disease, which is considered to be resulted from psychological-social factors and physical abnormality of GI system through the brain-gut interactions. It is well known that acupuncture has advantages in treating FBD, including irritable bowel syndrome (IBS), constipation, and diarrhea. However, the modulatory mechanism of acupuncture on gastric and colonic motor disorders is still unclear. Corticotropin-releasing factor (CRF) signaling pathway mediates stress-related alterations of gastric and colonic motor function and is related to the development of FBD. The action of CRF to affect GI tract is mediated by the autonomic nervous system, the same pathway through which acupuncture modulates the GI motility. It suggests that the modulatory effect of acupuncture on stress-induced GI disorders is related to the intervention of acupuncture on CRF signaling pathway. In this project, we will focus on the effects of acupuncture on GI tract disorders in FBD model and CRF receptor knockout animals, and the altering expressions of central and peripheral CRF and its receptors, as well as the intervention of autonomic nervous system, in order to unravel the mechanism of acupuncture in modulating FBD via observing GI motor functions, recording electrophysiological signals, and testing biochemical indicators.

功能性肠病是心理-社会因素和胃肠道生理紊乱通过脑-肠轴的相互作用而产生的胃肠疾病。针刺疗法对治疗这种疾病有很好的效果，然而针刺调节功能性肠病的机理尚未被完全阐明。促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）信号通路介导了应激引起的胃肠道反应，在功能性肠病的发生发展中发挥着重要作用。针刺能够通过干预自主神经活动调节胃肠运动功能，激活的CRF信号通过自主神经通路诱导胃肠运动紊乱，这提示针刺对应激引起的胃肠运动功能紊乱的调节作用可能是通过干预CRF信号通路实现的。本项目关注于针刺对功能性肠病模型动物和CRF受体敲除动物胃肠运动失调的影响，通过观察针刺干预前后模型动物中枢和外周组织CRF及其受体的表达变化，以及模型动物、CRF受体敲除动物胃肠功能变化，结合自主神经活动对针刺调节CRF信号及胃肠运动的影响，从整体胃肠功能学观测、在体电生理学记录和离体分子生物学检测等不同层面探讨针刺对功能性肠病的作用机制。

本项研究以模拟应激及应激引起的功能性肠病模型动物为研究对象，关注于应激引起的实验动物胃肠功能变化以及针刺对其的调节作用。通过观察针刺干预前后模型动物中枢和外周组织 CRF 及其受体的表达变化，以及模型动物、CRF 受体阻断动物胃肠功能变化， 结合自主神经活动对针刺调节 CRF 信号及胃肠运动的影响，从整体胃肠功能学观测、在体电生理学记录和离体分子生物学检测等不同层面探讨针刺对功能性肠病的作用机制。.本研究表明：针刺不同穴位（足三里穴、耳甲区、天枢穴）对正常实验动物肠运动的效应有所差异。针刺足三里穴显著增强了空肠运动与直结肠运动；针刺天枢穴显著抑制了空肠运动，同时显著增强了直结肠运动；针刺耳甲区显著增强了空肠运动，对直结肠运动作用不明显。针刺对模拟应激模型大鼠胃排空，小肠传输，直结肠传输功能具有干预作用。电针显著缓解了应激引起的胃肠道整体传输功能的改变。同时，在体监测模拟应激模型大鼠空肠内压，直结肠内压（压力曲线的曲线下面积）表明电针能够缓解模拟应激对空肠运动的抑制作用以及模拟应激对直结肠运动的过度激活。CRF1，CRF2受体阻断剂的应用揭示了中枢注射CRF引起的空肠运动和直结肠运动变化是分别通过CRF受体2和CRF受体1介导的。实验数据表明应激激活了中枢、外周两种CRF受体的表达，针刺对CRF受体表达具有抑制作用。提示：针刺对模拟应激模型大鼠空肠、直结肠运动的调节效应可能分别通过CRF2受体和CRF1受体起作用。此外，针刺显著缓解了应激导致的大鼠体重增长减少，显著抑制了异常排便，同时显著抑制了下丘脑和直结肠CRF表达。针刺对胃肠活动的调节作用与其对自主神经活动的调节有关。.本研究表明针刺对应激引起的功能性胃肠运动失调具有较好的调节作用，阐明了针刺干预效应的可能作用途径与作用靶点。为临床治疗功能性肠病提供了理论指导和科学依据。