Sclerostin/DKK1阻滞Wnt信号转导调控Runx2/Osterix成骨功能在氟性骨损伤骨周化骨中的作用机制研究

骨周化骨（异位成骨）是氟性骨损伤致病致残的主要原因，而成骨转录因子Runx2/Osterix是异位成骨过程中的关键调控靶点。本项目采用现代分析化学及生物学技术和现场流行病学方法，从成纤维细胞在氟的作用下向成骨细胞分化具有成骨功能的主导环节入手，以成骨抑制蛋白Sclerostin/DKK1通过Wnt/β-catenin信号转导通路调控Runx2/Osterix成骨功能为核心，阐明成骨抑制蛋白/骨转换状态/氟性骨损伤骨周化骨三者之间的关联性，揭示Sclerostin/DKK1阻滞WNT信号转导调控Runx2/Osterix成骨功能在氟性骨损伤骨周化骨中的作用机制。为寻找早期损伤的有效干预提出新思路与手段，为制定科学合理的氟病危害防治策略提供理论依据。

我国不仅地氟病危害严重，工业性氟病引起的骨损伤亦较明显。氟性骨损伤是长期摄入过量氟引起机体骨组织广泛性骨质增生硬化的慢性骨代谢病，骨周化骨是氟性骨损伤致病致残的主要原因。本项目采用细胞培养、动物实验及现场分子流行病学的方法，以成骨抑制蛋白Sclerostin/DKK1通过WNT信号转导通路调控成骨功能为核心，以氟性骨损伤早期损伤与防御为主线，从整体、细胞和分子水平阐明成骨抑制蛋白/骨转换状态/氟性骨损伤之间的关联性，解析在氟性骨损伤中，氟是如何作用于促进Sclerostin/DKK1蛋白，进而调控WNT信号转导通路增强成骨功能。研究结果表明，在氟负荷下，Sclerostin/DKK1蛋白表达受到抑制，低表达Sclerostin/DKK1对WNT信号通路的抑制作用减弱，细胞内信号分子ß-catenin降解减少，进而增强Runx2/Osterix的成骨效能，促进成纤维细胞向成骨细胞的转化和软骨形成，导致氟性骨损伤骨周化骨的发生。