Cx32通过p53信号通路调控肝癌细胞侵袭转移

In recent years, abnormal expression and function of the gap junction protein connexin and its impact on cancer metastasis has provides a new way of thinking for the researching of tumor. The study showed that although Cx32 display a tumor suppressor function in the process of HCC, how Cx32 regulate HCC invasion and metastasis and its molecular mechanism has remained unclear. Our preliminary work found that interference the expression of Cx32 was able to promote cell proliferation, invasion and metastasis of liver cancer; overexpression of Cx32 inhibit HDAC1 expression and increase p53 acetylation levels and transcriptional activation in hepatoma cells, and Cx32 also involved in regulation of p53 downstream tumor invasion inhibiting factor KAI1/CD82 expression, therefore, we propose the possible mechanisms of Cx32 on inhibition of invasion and metastasis: Cx32 regulate hepatocellular carcinoma cell invasion and metastasis via p53 pathway. This project intends to confirm our guess at the level of cells and tissues through follow-up experiments. In this study, we contact Cx32 with p53 signaling pathway for the first time and the study of Cx32 and p53 signal pathway will be greatly expanded. This subject is expected to provide a new theoretical basis for Cx32 and p53 as a target of anti-tumor therapy.

近年来, 间隙连接蛋白( Connexin, Cx ) 表达和功能的异常及其对肿瘤转移的调控为肿瘤的研究提供了新的思路。研究表明虽然Cx32在肝癌发生过程中发挥抑癌功能，但是Cx32对肝癌浸润转移的调控及其分子机制却仍然不清楚。我们的前期工作发现，在肝癌细胞中干扰Cx32表达能够促进肝癌细胞的增殖、侵袭和转移；在肝癌细胞中过表达Cx32能够抑制HDAC1表达，并提高p53的乙酰化水平和转录激活活性，并且Cx32还参与调控p53下游肿瘤侵袭抑制因子KAI1/CD82的表达，因此，我们提出了Cx32抑制肝癌侵袭转移的可能机制：Cx32通过p53信号通路介导，发挥抑制肝癌侵袭转移的功能。本项目拟通过后续实验，在细胞与组织水平，证实我们的猜测。本研究首次将Cx32同p53信号相联系，将大大扩展Cx32和p53相关信号通路的研究，有望为以cx32和p53为靶点的抗肿瘤治疗提供新的理论依据。

肝细胞癌( Hepatocellular carcinoma, HCC ) 是全球最常见、高发的恶性肿瘤之一。高复发转移性已成为影响HCC 预后的最重要因素。以往的研究发现，细胞间隙连接蛋白Cx32 在肝癌中的表达降低。本课题研究中，我们通过体外细胞实验、裸鼠体内试验和人肝癌组织水平验证，探讨Cx32 对肝癌转移和增殖的影响极其分子机制。对人肝癌组织中Cx32 表达水平的分析发现，Cx32 在肝癌中表达的下降与肿瘤血管侵犯、肿瘤大小以及不良的术后生存期密切相关。在肝癌细胞中敲低或者过表达Cx32 都显示，Cx32 不仅能够抑制肝癌细胞的侵袭和迁移，同时也抑制了细胞的增殖。对分子机制的研究发现，Cx32 能够直接增强p53 的乙酰化水平和转录激活活性，从而上调了p53 下游肿瘤转移抑制因子Kai1/CD82 的表达。另外，Cx32 负调控Akt 的磷酸化和细胞周期调控蛋白Cyclin D1 的表达，从而发挥抑制肝癌细胞增殖的功能。裸鼠肝癌模型中的体内实验进一步证实，Cx32能够在裸鼠体内抑制肝癌的生长和转移。我们的结果揭示了Cx32 在肝癌中表达下降及其调控肝癌增殖和转移的功能，提示Cx32 可能作为一个潜在的肝癌治疗靶点。