HDAC6对免疫细胞活性的调节和作用机制研究

HDAC6首先作为一种tubulin去乙酰化酶而成为研究热点，通过对自身底物的去乙酰化修饰，以及同其他蛋白的结合，在多种重要的细胞活动中发挥调控作用，HDAC6对细胞功能的多样性使其成为多种疾病治疗的潜在靶点。.本项目拟针对HDAC6对免疫细胞的活性、免疫系统功能的影响展开研究，并探索其中可能的分子机制。通过调控HDAC6的表达与活性，研究对免疫细胞的增殖和趋化能力的影响，评价HDAC6对免疫细胞活性的重要调控作用；借助缺失HDAC6小鼠和果蝇等动物模型，研究其中免疫组织器官发育、免疫细胞成熟等内容，明确HDAC6对动物体免疫系统功能的影响。在此基础上，探讨HDAC6与CYLD蛋白的相互作用，及与相关生物学活性、功能的关系，剖析HDAC6发挥作用的可能的分子机制。.由此，综合评价HDAC6对免疫细胞、免疫功能的调控作用和分子机制，以及HDAC6抑制剂在相关疾病治疗中的临床价值。

HDAC6作为去乙酰化酶，通过对自身底物的去乙酰化修饰，以及与多种蛋白的相互作用，在多种重要的细胞活动中发挥调控作用。HDAC6得到多个研究领域的关注，并寄望于HDAC6可成为多种疾病治疗的靶点。但针对HDAC6在免疫细胞，免疫系统功能方面的研究成果还较有限。.本项目研究关注HDAC6对免疫细胞的活性、免疫系统功能的影响，积极探索其中可能的分子机制。研究中利用特异性的抑制剂，knock out小鼠模型等开展对HDAC6功能的研究工作。发现HDAC6可调节LPS诱导的巨噬细胞活化和细胞粘附，同时还会影响巨噬细胞的活性，影响细胞的噬菌能力。这些结果明确了HDAC6对巨噬细胞活性的多种调控作用。相关的机制研究中发现HDAC6仅作用于微管细胞骨架的乙酰化，并不影响微丝细胞骨架的组装。相关的生理功能研究还发现HDAC6可影响巨噬细胞的浸润和细胞迁移能力。.同时，还探索了HDAC6对中性粒细胞、T细胞等其他免疫细胞活性、功能的影响；发现，HDAC6对中性粒细胞的迁移作用不明显，而HDAC6敲除的小鼠中，产生IL-17的γδT细胞的数量要明显高于野生型小鼠。这些结果都显示HDAC6对先天性免疫和适应性免疫都有重要的作用。.此外，本项目的工作还涉及HDAC6对肿瘤细胞迁移能力的作用，发现HDAC6对胰腺癌细胞的运动能力有影响。相关机制研究发现HDAC可通过与Mdp3的相互作用，以影响微管的动态性。项目中还就HDAC6新底物的探索展开了积极的尝试。