经心内膜心脏神经节丛刺激治疗心肌梗死后心力衰竭的实验研究

Heart failure is characterised by an autonomic imbalance with the combination of sympathetic upregulation and parasympathetic withdrawal, associated with progressive ventricular remodelling, ventricular arrhythmia generation and disease progression. Increasing cardiac parasympathetic tone by vagus nerve stimulation has been shown to significantly improve heart failure symptoms, hemodynamics, left ventricular function and quality of life. However,surgery is needed to implant stimulater for vagus nerve stimulation and vagus nerve stimulation may also cause some undesired side effects. Our recent studies showed that atrial ganglionated plexi (GP) is a complex and integral network system which modulates ventricular electrophysiology. We also found that ablation of the main atrial GP facilitated ventricular arrhythmogenesis during acute myocardial ischemia while low-intensity epicardial GP stimulation inhibited the occurrence of ventricular arrhythmias during acute myocardial ischemia and ischemia reperfusion. We hypothesize, based on these results, that the increase of GP activity by electrical GP stimulation may ameliorate heart failure-induced neural remodeling, inhibit heart failure progression and improve heart failure prognosis. This study will investigate the efficacy and feasibility of endocardial GP stimulation for the treatment of heart failure following myocardial infarction and explore the possible underlying mechanisms, expecting to provide a new strategy for the therapy of heart failure after myocardial infarction.

自主神经失衡（交感神经活性增加和副交感神经活性降低）是心力衰竭（心衰）的重要特征，与心室重构、室性心律失常发生和疾病的预后密切相关。既往研究表明，通过迷走神经刺激提高心脏副交感神经活性可以显著改善心衰患者的症状和血流动力学、改善左室功能、提高生活质量。但迷走神经刺激仪的植入创伤较大，刺激本身也可能引起不必要的副作用等缺点。我们近来研究发现，心房表面神经节丛（GP）是一个复杂而完整的神经调控系统，对心室电生理性质发挥调控作用。消融心房表面的主要GP促进急性心肌缺血时室性心律失常的发生而低强度心外膜GP刺激显著抑制急性心肌缺血时以及缺血再灌注时室性心律失常的发生。我们据此推测，通过GP电刺激提高心房GP活性可能有助于改善心衰引起的神经重构，抑制心衰的进展和改善心衰的预后。本项目即探讨经心内膜GP刺激治疗心肌梗死后心衰的可行性和有效性及可能的机制，以期为心肌梗死后心衰的治疗提供新的策略。

心力衰竭（心衰）是引起患者死亡的主要原因之一。心肌梗死是心衰最常见的原因。交感神经活性增加和副交感神经活性降低是心衰的重要特征，与心室重构、室性心律失常发生和疾病的预后密切相关。迷走神经刺激提高心脏副交感神经活性可以显著改善心衰患者的症状和血流动力学、改善左室功能、提高生活质量。心房表面神经节丛（GP）是心脏副交感神经元聚集的部位，可单独或与中枢神经系统的协同作用调控心脏功能。基于副交感神经活性增强的心脏保护作用，本项目通过GP电刺激提高心房GP活性以探讨其对心肌梗死后心衰的可行性和有效性及可能的机制。本项目通过结扎犬冠状动脉前降支构建急性心肌梗死模型，在此基础上予以心室起搏构建心力衰竭模型，采用电生理记录仪研究心室电生理性质、室性心律失常发生，采用彩色多普勒超声评估心脏结构和功能，采用Elisa检测血清心衰标志物、血清炎症因子、血清激素水平，采用Western Blot技术检测心肌纤维化和神经重构，采用神经记录仪记录交感神经活性。研究结果显示：低强度GP刺激显著延长心室有效不应期、动作电位时程但未改变其空间离散度。同时，低强度GP刺激显著延长动作电位时程交替发生时的起搏周长，即低强度GP刺激促进动作电位时程交替的发生。与对照组相比，GP刺激组室性早搏次数、室性心动过速的持续时间以及自发性室颤的发生率明显低于对照组。心脏GP刺激组血清氨基末端B型利钠肽原、B型利钠肽以及Galectin-3的浓度显著低于对照组。心脏GP刺激组左室射血分数显著高于对照组，且左室收缩末期容积和左室舒张末期容积显著低于对照组。GP刺激显著抑制血清炎症因子C反应蛋白、白介素6和高迁移率族蛋白1的表达。GP刺激组血清血管紧张素II、醛固酮浓度显著低于对照组。GP刺激显著抑制左侧星状神经节的神经活性。GP刺激组心室肌胶原蛋白 I、肌胶原蛋白 III、转化生长因子 β1和基质金属蛋白酶9的表达显著低于对照组。心脏GP刺激显著抑制心室肌梗死周边区生长相关蛋白43及酪氨酸羟化酶的表达。本项目的研究结果表明，GP刺激有助于改善心肌梗死后心力衰竭犬的心脏功能并抑制室性心律失常的发生，其机制可能与GP刺激抑制交感神经活性、抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统、抑制炎症反应、抑制心肌纤维化及改善交感神经重构有关。这些结果提示GP刺激有助于心肌梗死后心衰的治疗。经心内膜GP刺激有望成为临床心力衰竭治疗的新策略。