代谢型谷氨酸受体3（Grm3)在自身反应性记忆B细胞中的功能研究

Our studies and clinical data suggest that common therapy such as blocking B-cell activating factor (BAFF)could significantly reduced mature B-cell number but not memory B-cell number in autoimmune diseases. Autoreactive memory B cells play a critical role in recurrent and dificult treatment of autoimmune diseases. Therefore, it is necessary to study the mechanisms by which autoreactive memory B cells are regulated. We identifed metabolism glutamate receptor 3 (Grm3) expressed in the autoreactive memory B cells by gene chip et al assays. Furthermore, Grm3 was showed to suppress the activation and proliferation of autoreactive memory B cells. Based on these results, we will focus on: 1,the role of Grm3 in regulating the activation, proliferation and homeostasis of autoreactive memory B cells; 2,treatment of autoimmune mice model by regulating both BAFF and Grm3; 3, Grm3-mediated signaling pathways in autoreactive memory B cells; and 4,the mechanism by which Grm3 was induced to express in the autoreactive memory B cells. It is finally expected to explore the role of Grm3 in autoreactive memory B cells. The study will provide the experimental and theoretical cues for treatment of autoimmue diseases.

通过阻断B细胞活化因子（BAFF）的临床治疗结果提示,尽管外周血成熟B细胞数目出现了明显减少,但对记忆B细胞的控制和疾病的疗效仍不十分明显。我们对临床样品和动物模型的前期研究结果发现记忆B细胞的数量可能是导致自身免疫病反复发作而难以治愈的根本原因，并通过基因表达谱等方法初步证实了代谢型谷氨酸受体3（Grm3）在自身反应性记忆B细胞特异性高表达，并参与抑制自身反应性记忆B细胞的活化与增殖。本研究拟探讨: 1）Grm3在调节自身反应性记忆B细胞活化、增殖与稳态中的作用；2）联合调控BAFF和Grm3治疗自身免疫病模型小鼠；3）Grm3介导自身反应性记忆B细胞的信号通路；以及4）诱导自身反应性记忆B细胞中Grm3表达的分子机制。期望阐明"Grm3在自身反应性记忆B细胞中的功能"，最终能为自身免疫病的干预提供理论及实验依据。

近年最重要的进展之一是以B 细胞为靶点的B 细胞删除治疗自身免疫病例如系统性红斑狼疮和多发性硬化。通过阻断B细胞活化因子的临床治疗结果提示,尽管成熟B细胞数目出现了明显减少,但对末期浆细胞及记忆B细胞的控制和疾病的疗效仍不十分理想。自身免疫病治疗的一个重要特点是反复发作而难以治愈。我们对临床样品和动物模型的研究结果发现记忆B细胞的数量可能是导致自身免疫病反复发作而难以治愈的根本原因，并通过基因表达谱等方法证实了代谢型谷氨酸受体3在自身反应性记忆B 细胞特异性高表达，并参与抑制自身反应性记忆B 细胞的活化与增殖。我们发现: 1）Grm3 抑制自身反应性记忆B 细胞活化、增殖；2）Grm3 通过cAMP-PKA-Foxo1信号通路介导自身反应性记忆B 细胞的信号通路；3）p53能诱导自身反应性记忆B 细胞中Grm3 表达。这些结果显示“Grm3 在自身反应性记忆B 细胞中的具有抑制其活化与增殖的功能”，从而丰富了免疫学的基本理论——自身反应性记忆B 细胞活化、增殖与抑制的分子机制。更关键是我们发现通过激动Grm3信号能有效减少自身免疫病中记忆性B细胞数量而减少浆细胞和自身抗体产生，从而有效地控制自身免疫病的症状，另外我们联合使用B细胞活化因子抑制剂和Grm3激动剂分别减少成熟B细胞和记忆性B细胞来治疗自身免疫病中显示了联合治疗具有更好的效果。这些结果为靶向记忆性B细胞治疗自身免疫病提供基本理论依据，这样也许到达根治以反复发作为特点的自身免疫性疾病，因此这一治疗方法可能为自身免疫病的根治带来新的希望。