应激对老年大鼠海马齿状回的学习记忆功能及其相关突触可塑性的影响

As the entry point of information into the hippocampus, the hippocampal dentate gyrus (DG) encodes and processes new information and plays an essential role in learning and memory. Synaptic plasticity is a potential neurophysiological mechanism for learning and memory in the hippocampus. Stress is ubiquitous in the life. Studies have shown that learning and memory processes carried out within the hippocampus are influenced by various stresses, however, how does stress affect synaptic plasticity in the DG during learning and memory process remains unclear. In the previous studies, applicant simultaneously observed the learning and memory behavior, learning-dependent synaptic plasticity and changes of several neurotransmitters in the DG in freely moving rats, and explored the neurochemical mechanisms responsible for the changes of synaptic plasticity of DG during learning and memory processes in normal and Alzheimer's disease (AD) rats. Therefore, base on these results, applicant will use in vivo barin microdialysis, HPLC, behavioral assessment, electrophysiological recording (including in vivo and in vitro), immunohistochemistry, western blot and pharmacological methods to investigate neurochemical mechanisms of effects of stresses on learning and memory-related synaptic plasticity in the DG in aged rats and at-risk model of AD rats. This study aims to clarify the mechanism of stress-induced learning and memory abnormity and to provide theoretical evidences for the prevention and treatment of AD.

海马齿状回（DG）作为信息进入海马的传入点，在新信息的处理和编码以及学习记忆中起着至关重要的作用，而突触可塑性是学习记忆的生理学基础。应激是现代生活的普遍现象，研究表明各种应激可以影响海马的学习记忆功能，但应激如何影响学习记忆过程中的DG区突触可塑性尚不清楚。前期研究中，本课题组用同步观察清醒大鼠的学习记忆行为、DG区突触效应及神经递质变化的研究平台，整体水平上阐述了DG区突触可塑性在正常和阿尔兹海默病（AD）模型大鼠的学习记忆中的变化及其神经化学机制。本项目拟在前期工作基础上，利用脑部微量透析、高效液相色谱、行为学、生物电记录（包括在体和离体脑片）、神经药理学、免疫组织化学、蛋白印迹等方法，在老年大鼠和AD高危模型大鼠，比较研究应激对DG的学习记忆功能及相关突触可塑性的作用，并探讨其神经化学机制。本研究的结果将为阐明应激诱发学习记忆异常的产生机制做贡献，并为AD的预防和治疗提供理论依据。

海马齿状回（DG）作为信息进入海马的传入点，在新信息的处理和编码以及学习记忆中起着至关重要的作用，而突触可塑性，尤其是长时程增强（LTP）是海马参与学习和记忆功能的重要神经生理学基础。应激是现代生活的普遍现象，研究表明各种应激可影响海马的学习记忆功能，但应激如何影响学习记忆过程中的DG区突触可塑性尚不清楚。前期研究中，本课题组用同步观察清醒大鼠的学习记忆行为、DG区突触效应及神经递质变化的研究平台，整体水平上阐述了海马DG区的LTP在正常和阿尔兹海默病（AD）模型大鼠的学习记忆中的变化及其神经化学机制。因此，本项目在前期工作的基础上，利用脑部微量透析、高效液相色谱、行为学、生物电记录、神经药理学、分子生物学等方法，研究应激对老龄或AD大鼠海马DG的学习记忆功能及相关突触可塑性的影响，并探讨其神经化学机制。本项目的研究结果提示：① 慢性可预见性应激通过增强学习过程中的海马DG区谷氨酸（Glu）和去甲肾上腺素的反应促进大鼠的学习记忆以及DG区习得性LTP；② 慢性不可预见性应激（CS）通过抑制学习过程中的DG区Glu的反应损害大鼠的学习记忆以及DG区习得性LTP；③ CS损害大鼠的学习记忆和习得性LTP与海马DG区的超微结构损伤、神经发生的抑制和多巴胺（DA）-D1受体系统的过度激活有关；④ CS大鼠DG区D1受体的过度激活损害大鼠学习记忆能力与抑制学习过程中的DG区Glu反应及CREB的表达有关；⑤ AD大鼠的学习记忆及习得性LTP的损害与海马DG区Glu反应过度增强有关，而CS通过恢复学习过程中的Glu反应改善AD的学习记忆功能；⑥ CS改善AD大鼠的学习和记忆功能与减少DG区Aβ沉积、神经元凋亡，以及增强DG区CREB-BDNF信号通路有关。本研究的结果将为阐明慢性应激诱发学习记忆异常的具体机制做贡献，并为AD等老年认知障碍的预防和治疗提供可靠的理论依据。