内质网应激-自噬交叉对话在多发性肌炎/皮肌炎骨骼肌损伤中的作用

骨骼肌损伤是多发性肌炎/皮肌炎最突出的表现。我们在前一个国家自然科学基金面上项目"TRAIL诱导的自噬在多发性肌炎/皮肌炎骨骼肌浸润T淋巴细胞活化中的作用"（项目编号81072457，在研）的资助下，进一步研究发现，自噬相关基因Beclin-1与LC-3B不仅在肌肉浸润的T细胞中表达，同时还在PM/DM患者正常形态和/或异常形态肌肉组织中表达。此外，我们的前期研究以及国外研究均显示PM/DM骨骼肌组织存在内质网应激。由此，我们设想：内质网应激可能与自噬存在交叉对话作用，并参与PM/DM骨骼肌损伤的过程。本课题将从PM/DM患者与无肌肉疾病的关节置换术患者骨骼肌分离培养成肌细胞，应用内质网应激刺激剂与抑制剂、自噬诱导剂与抑制剂、转染主要内质网应激与自噬相关基因慢病毒小干扰RNA质粒，阐明内质网应激-自噬交叉对话机制以及对PM/DM骨骼肌细胞的影响，为PM/DM发病机制提供新的理论基础。

多发性肌炎/皮肌炎（PM/DM）是一组以骨骼肌受累为主要表现的自身免疫病，但肌肉损伤的分子机制仍不清楚。既往研究显示内质网应激及自噬均在PM/DM患者骨骼肌组织中过度活化，但是目前尚不清楚两者之间是否有内在的联系。在国家自然基金委的资助下，我们按照研究计划系统的探讨了PM/DM中内质网应激-自噬的相互作用关系。主要取得如下成果： (1) 蛋白水平证实PM/DM患者骨骼肌组织中内质网应激与自噬的过度活化同时存在。(2) 单独使用内质网应激诱导剂或者自噬诱导剂处理成肌细胞，成肌细胞中内质网应激相关蛋白（CHOP，GRP78，GRP94，GRP75，钙网织蛋白及总PERK）和自噬相关蛋白(Beclin1，LC3b)表达都显著上调，提示内质网应激-自噬两者间存在相互作用，具有协同作用的特征。(3)探讨了内质网应激-自噬的交叉对话机制，发现NF-κB通路是内质网应激-自噬的交叉对话的关键途径。(4) 我们还发现TWEAK-Fn14通路在PM/DM肌肉组织中表达异常，并且可能通过诱导骨骼肌自噬进而造成PM/DM肌肉损伤。项目执行期间发表SCI论文7篇，中文核心期刊论文4篇，举办全国特发性炎性肌病高级培训班3次；参加国际国内学术会议7次，接收国际学术会议发言4篇。培养博士研究生4名。