CD44蛋白调控癌相关成纤维细胞促进前列腺癌进展的作用和机制研究

Cancer-associated fibroblasts (CAFs), which constitute most tumor stroma, are prominent modifiers of cancer progression. CD44 is a multifunctional adhesion molecule and its roles in cancer cells have been widely reported. However, only a very limited number of studies demonstrated the functions of CD44 in CAFs. In our previous study, we found that the ratio of CD44-positive stromal cells was significantly increased in PCa stroma. The cellular localization of CD44 in PCa stroma was different to normal prostate stroma. The expression levels of CAFs-related factors, such as FAP, SDF-1, IL6 and so on, were positively associated with the abundance of CD44. Additionally, conditioned medium collected from stromal cells with high CD44 expression promoted migration and epithelial-to-mesenchymal transition of PCa cells. We hypothesize that stromal CD44 promotes PCa progression through modulating prostate CAFs phenotype. In this study, the impacts of CD44-positive CAFs on PCa cell malignancy and CD44-negative stromal cell activation will be clarified in vitro and in vivo. And the signaling pathways and molecular mechanisms by which CD44 modulates tumor stroma will be investigated too. Revealing the action of stromal CD44 on PCa progression may provide a theoretical basis for novel therapeutic strategies of PCa against cancer associated stromal cells.

癌相关成纤维细胞（CAFs）作为肿瘤微环境中的主要细胞成分在肿瘤进程中发挥重要作用。多功能黏附分子CD44在肿瘤细胞中的功能被广泛报道，但关于其在CAFs中作用的基础实验研究尚不充分。申请人博士期间研究发现前列腺癌（PCa）组织中CD44阳性间质细胞比例明显增加，且CD44在PCa组织间质的细胞定位与正常组织间质不同；FAP、SDF-1、IL6等标志分子和活性因子表达与CD44表达量呈正相关；高表达CD44的间质细胞培养液促进PCa细胞迁移和上皮-间质转化。由此提出“CD44通过调控癌相关成纤维细胞促进前列腺癌进展”的研究假说。本申请中我们拟通过体外细胞水平实验和异种移植在体实验进一步阐明CD44阳性CAFs对PCa恶性程度以及间质自身活化的影响作用，以及CD44发挥调控作用的分子机制。揭示CD44通过调控肿瘤微环境参与前列腺癌进展的作用机制将为PCa治疗提供间质细胞中潜在有效的新靶标。

癌相关成纤维细胞（CAFs）作为肿瘤微环境中的主要细胞成分在肿瘤进程中发挥重要作用。多功能黏附分子CD44在肿瘤细胞中的功能被广泛报道，但关于其在CAFs中作用的基础实验研究尚不充分。本研究前期发现人前列腺癌（PCa）组织中CD44阳性间质细胞比例明显增加，且CD44在PCa组织间质的细胞定位与正常组织间质不同；FAP、SDF-1、IL6等标志分子和活性因子表达与CD44表达量呈正相关；高表达CD44的间质细胞培养液促进PCa细胞迁移和上皮-间质转化。在本研究中，我们运用小鼠细胞模型-正常小鼠前列腺间质细胞系/小鼠前列腺癌成纤维细胞系（mNAF/mCAF）验证了前期结果，明确了CD44能够调控癌相关成纤维细胞通过间质-上皮相互作用促进前列腺癌细胞增殖和迁移等恶性表型。此外，实验发现间质细胞中CD44发挥作用的亚细胞定位于细胞核外，并且发现雌激素受体能够通过调控Wnt信号途径调控CD44表达。我们完成了野生型CAFs与CD44敲减CAFs细胞间表达谱测序工作，期望通过数据分析寻找前列腺CAFs中CD44调控的关键功能基因或作用通路，揭示CD44通过调控肿瘤微环境参与前列腺癌进展的作用机制将为PCa治疗提供间质细胞中潜在有效的新靶标。