内质网应激诱导COPD肺泡上皮细胞凋亡及SLPI的干预机制

肺泡上皮细胞凋亡是慢性阻塞性肺疾病（COPD）的重要发病机制之一，我们的前期研究发现，上述机制的发生可能与内质网应激（ERS）介导的细胞凋亡途径存在密切关联。因此，本项目拟以COPD大鼠及肺泡上皮细胞为研究对象，通过实验明确GRP78等物质在ERS发生过程中的作用机制以及分泌型白细胞蛋白酶抑制剂（SLPI）对其干预效应，旨在从细胞器应激角度探讨COPD形成过程中肺泡上皮细胞凋亡的发生机制，并为COPD的防治提供新的治疗靶点和理论基础。

本课题在我们以前对香烟烟雾可以诱导肺泡上皮凋亡的基础上，进一步研究发现香烟烟雾可诱导内质网应激的发生，进而导致凋亡，而标志内质网应激发生的关键因子GRP78，可以保护肺泡上皮细胞免于内质网应激所致凋亡，但其保护作用具有时效性，当刺激持续时间过长时，将启动细胞凋亡程序，使细胞走向凋亡。 随后，我们研究自GRP78活化启动内质网应激后，最先启动的PERK-eIF2a通路和与该通路关系密切的一种小分子物质Salubrinal，通过PERK siRNA等技术，我们发现PERK-eIF2通路在香烟烟雾提取物（CSE）所导致的细胞损伤中起着非常关键的作用，其可保护细胞免于凋亡。而Salubrinal通过调节PERK通路亦可起到保护细胞的作用，提示了Salubrinal可作为慢性阻塞性肺疾病（COPD）的治疗方法，而PERK-eIF2a可能是其发挥作用的靶点。