RNA结合蛋白CUG-BP1在肌肉萎缩中的生物学功能与机制

Muscle atrophy is defined as a decrease in the mass of the muscle. It can be a partial or complete wasting away of muscle. Muscle atrophy results from a co-morbidity of several common diseases. CUG-BP1 is RNA binding protein that regulates alternative splicing of pre-mRNA during post-transcriptional regulation. The expression of CUG-BP1 is up-regulated in muscle atrophy. Alternative splicing events of two calcium channel genes, SERCA1 and CaV1.1, are found to be regulated by CUG-BP1 in DM1. Two types of mouse model of muscle atrophy have been setup in our lab. By RT-PCR analysis, we found that the alternative splicing of RyR1 exon 70 was changed in mice with muscle atrophy. Expression manipulation of CUG-BP1 in mouse FDB muscle led to change of exon 70 inclusion and altered RyR1 channel activity. In this work, more studies will be carried out to discover the molcular mechanism of CUG-BP1 regulating exon70 splicing event. The calcium signaling and muscular related biological functions of CUG-BP1 in the muscle atrophy will be investigated in muscle tissue. The goal of the study is to clarify the role and mechanism of CUG-BP1 in muscle atrophy, and try to find a novel and potential target for the prevention and treatment of muscle atrophy.

肌肉萎缩（Muscle atrophy）是指横纹肌营养障碍，肌肉纤维变细甚至消失导致的肌肉功能降低，是多种疾病的并发症。RNA结合蛋白CUG-BP1调控pre-mRNA转录后加工过程，包括选择性剪接。萎缩肌肉中CUG-BP1表达上调，调控包括重要钙通道在内的众多基因的选择性剪接。CUG-BP1与钙信号关系,以及在肌肉萎缩中的生物学功能尚不清楚 。在我们的前期研究中发现, CUG-BP1调控重要钙通道基因RyR1 exon70的选择性剪接，并改变RyR1钙通道的活性。为揭示CUG-BP1在肌肉萎缩中的生物学功能及分子机制，本立项将在不同水平上研究CUG-BP1调控钙通道基因选择性剪接、其与钙信号及肌肉萎缩发生发展的关系，阐明RyR1 exon 70选择性剪接调控分子机制，为肌肉萎缩的防治提供理论基础和可能的、新的治疗靶点。

本项目应用现代生物学实验技术，在分子、细胞以及器官水平上研究了：（1）CUG-BP1调控钙通道基因与钙信号的关系；（2）CUG-BP1对肌肉生理功能的影响；（3）CUG-BP1调控RyR1 ASI (exon 70)可变剪接的分子机制；（4）CUG-BP1在防治肌肉萎缩中的应用价值；（5）CUG-BP1在心肌梗死疾病中的重要功能。经项目组全体人员的努力，完成了项目所有研究内容，达到了研究目标，并有所延展、超出。总结本研究取得的重要成果如下：（1）首次发现CUG-BP1在肌肉萎缩过程中扮演着重要角色，抑制该基因能够减轻肌肉萎缩程度。为临床上预防和治疗肌肉萎缩提供了一个新的潜在靶点（Scientific Reports）；（2）CUG-BP1转基因小鼠促使AMI心脏功能和心肌病理损伤显著改善（Antioxidants & Redox Signaling）；（3）CUG-BP1通过调控PDE3B影响胰岛素分泌，改变糖耐受能力。CUG-BP1活性调控将会为糖尿病的治疗提供一个新的潜在靶点（Diabetologia）；（4）首次证实了GCN2在肌肉萎缩中的作用及机制，抑制GCN2的药物可能具有潜在治疗肌肉萎缩作用（Protein & Cell）；（5）我们的研究首次发现并阐明了AMPKα在肌肉萎缩中的重要作用（Arch Biochem Biophys）。尤为重要的是发明专利“CUG-BP1基因调控在治疗肌肉萎缩疾病中的应用”在2016年7月获国家知识产权局发明专利授权。此专利的授权为开展CUG-BP1基因调控在治疗人类肌肉萎缩疾病中的应用打下基础。迄今注明本项目资助发表的论文共5篇，授权发明专利一项。