microRNA调节肿瘤抑制因子Caliban应答DNA损伤的机制

miRNA is highly conserved single strand non-coding RNA, which has important functions in biogenesis, differentiation, proliferation and apoptosis. In human genome, close to 30% of human genes are regulated by miRNA. Latest studies suggest that miRNA is critical for DNA damage response. We have screened interacting proteins of Prospero, a transcription factor essential for asymmetrical division of neuroblast. We got a new gene named after Caliban, Caliban can function as a bipartite nuclear exporting mediator to regulate subcellular localization of Prospero. It also functions as a tumor suppressor. Our new data show that Caliban regulates both p53-dependent and -independent apoptosis, it works through JNK pathway and regulates expression of caspases. Recently, we found miRNAs bind to 3`UTR of caliban, which suggests that miRNAs may regulate caliban in DNA damage induced apoptosis. In this project, we will study how miRNAs regulate Caliban functions in DNA damage response, its relations with kinase ATM and p53, to provide more information of working mechanisms of miRNA in DNA damage response.

miRNA是一类进化上高度保守的非编码单链RNA分子，在维持生物体自身平衡，细胞分化，增生和凋亡中具有重要作用。人类基因组中大约30%的基因受到miRNA的调控。近年来研究表明，miRNA在DNA损伤应答中有非常关键的作用。在研究成神经细胞发育的调节因子Prospero时，我们筛选到一个新基因Caliban，它能够调节Prospero在细胞中的定位，并具有肿瘤抑制因子的功能。我们已有的数据表明，Caliban 参与p53依赖性与非依赖性的细胞凋亡，通过JNK途径，调节caspases的表达； Caliban 与多个miRNA存在相互作用， miRNA可能协助Caliban调节DNA损伤诱导的凋亡。我们将研究DNA损伤条件下，miRNA对Caliban参与DNA损伤应答的调节作用和机制，损伤应答的关键激酶ATM和p53在其中的作用，为miRNA调节肿瘤抑制因子应答DNA损伤提供新的理论知识。

Hippo信号最早发现于果蝇，在进化中高度保守，主要功能是调节细胞、组织器官大小和组织稳态。血脑屏障的生理功能使大脑与血液循环或淋巴循环隔离，它的完整性和稳定性对于执行复杂的神经功能有重要作用。到目前为止，构成血脑屏障的SPG神经胶质细胞在发育中的生长如何调节仍不清除。本研究发现了由miR-285-Yki/Mask构成的双重负反馈通路调节SPG细胞生长并维护血脑屏障的新的机制。我们发现，miR-285靶向Yki的辅因子Mask，降低细胞周期关键因子Cyclin E的表达。当Cyclin E在SPG细胞中的表达异常时，引起不正确的染色体内复制，导致错误的多拷贝染色体及血脑屏障结构缺陷。敲减Yki或Mask表达导致miR-285表达上升，而过表达yki导致miR-285下降，因此构成了双重的负反馈调控。这个负反馈调控通路在调节Yki/Mask活力和Cyclin E表达水平，保持正确的多拷贝染色体，维护血脑屏障有重要作用。SPG细胞中miR-285表达或Yki活力失调导致的反馈通路异常都会导致染色体多拷贝数不正确及破坏血脑屏障。此外，miR-285表达引起Hippo通路调节的细胞凋亡，该凋亡不依赖于p53或JNK通路。本研究揭示了通过miR-285-Yki/Mask反馈通路调节血脑屏障的一种新的精细的调控机制。