性发育异常性腺恶变与手术时机研究

Disorders of sex development (DSD) is one of the four major diseases in gynecological endocrinology. The incidence of DSD in neonates is 1/1000. Patients present sex reversal, ambiguous genitalia or sexual dysfunction that significantly impair their physical and psychological health. Y chromosome contains genes important for male sex determination and gonad differentiation, but in patients of DSD with karyotype containing Y chromosome component who live as females, gonadal tumor incidence rate can be as high as 33-36% of unknown cause. In order to prevent gonadal tumor, once diagnosed, DSD patients with Y chromosome composition were recommended gonadectomy. However, more than half of removed gonads found no tumor cells. Our previous studies have found several particular gene mutations in DSD patients and the close relationship between Y chromosome gene mutation and gonadal dysgenesis. It is necessary to further explore the possible mechanisms of tumor occurrence in those patients. Recent studies reported the testis-specific protein Y-encoded (TSPY) gene and c-kit gene activating mutation to exert major oncogenic effects in dysgenetic gonads of individuals with DSD, but the mechanism and tissue or serum biomarkers are still not clear. In this study, we propose to investigate the possible mechanism of TSPY gene expression and c-kit gene mutation in gonad carcinogenesis in DSD patients with Y chromosome component and explore biomarkers of gonad tumor. We attempt to determine the ideal operation timing, specify Chinese DSD characteristics, establish gene expression and mutation spectrum and find new strategies to prevent and treat gonad tumors.

性发育异常（disorders of sex development, DSD)是妇科内分泌四大疾病之一，新生儿中发病率为1/1000，患者的性别反转、模糊或性功能异常严重影响身心健康。Y染色体含有男性性别决定和性腺分化的重要基因,女性表型的DSD患者染色体可含Y成分但性腺肿瘤发生率高达33-36%,为预防肿瘤发生,建议性腺切除,但切除的性腺一半以上并无肿瘤发生。我们前期研究已发现一部分DSD患者的特异性基因突变及Y染色体基因突变与性腺发育不全的密切关系，现需进一步探讨性腺肿瘤发生机制。有研究认为Y染色体上的TSPY基因在肿瘤形成中起重要作用,而c-KIT基因活化突变可能参与性腺恶变，但机制和是否存在生物标记物未明。现拟研究TSPY和c-KIT基因突变在含Y染色体成分的DSD患者中性腺恶变的机制，探索关键基因并筛选血清学标记物，明确手术时机，将为DSD的预防和和治疗提供科学依据和新策略。

性发育异常（DSD）是指一类性染色体、性腺或解剖性别不典型的先天性异常。DSD约占人口的0.5%。患者有不同程度的性别模糊、第二性征不发育、外观异常、性功能异常或生育障碍，严重影响患者和家属的身心健康。DSD的治疗特别困难，涉及到不育、肿瘤发生、性别焦虑的风险，以及长期的患者和家属的心理适应挑战。本课题总结了含Y染色体或Y片段的DSD患者的发生率、肿瘤发生率与恶变率、肿瘤类型，针对不同病因，并结合患者年龄采用不同的时机、不同的方案来预防和治疗DSD的肿瘤发生,被SCI 文章引用11次。对少见的Turner综合征患者的肿瘤发生提出了以SRY基因检测为核心的分流方案，有SRY或+mar的切除性腺，没有SRY的可以观察、随诊，不需手术切除性腺。对反复发作的功能性卵巢囊肿应想到罕见的DSD类型，从而避免不必要的、无效的手术方式。对DSD性腺肿瘤患者应关注术后生存质量的评估，经长期、有针对性的咨询随诊服务，能显著改善DSD肿瘤患者的生活质量。本研究初步探索了对某些有遗传性DSD的产前咨询与诊断，为DSD患者的产前咨询与诊断提供了线索。对DSD患者的生育力保护研究，将引起广大临床医务人员对DSD的生育力引起足够重视。本研究提供了中国人群大规模的DSD类型，如完全型雄激素不敏感综合征、真两性畸形、部分型17羟化酶缺乏患者的人群临床特征、基因突变、遗传特征等，为国际研究合作提供了基础。单纯性性腺发育不全中睾丸与卵巢分化发育失败与肿瘤发生的分子原因探索, 将有助于了解性腺的分化、发育、维持正常功能所需要的因子、相关基因，这些研究结果不仅是生物学的发现，它还能增加我们对性差别、生殖和生育机制的了解，明白人类的慢性环境对社会和医疗影响的复杂性。.目前已将性发育异常疾病的相关内容，写入2020年人民卫生出版社出版的全国高等院校医学专业研究生国家级规划教材《罕见病学》中。并出版了相关专著2本、参编专著5本，发表专业论文19篇。