Wnt/β-catenin通路在内皮抑素抑制动脉粥样硬化斑块内微血管新生中的作用及其机制

动脉粥样硬化（AS）病理过程复杂，发病机制尚未完全清楚。近年发现，斑块内新生微血管是炎性细胞、红细胞及各种活性物质进入斑块的重要途径，在AS进展及不稳定斑块形成中扮演关键角色，因而抑制斑块内血管新生有望成为防治AS的新策略。在前期工作中，申请者发现重组人内皮抑素（rES）可缩小粥样斑块面积、抑制斑块内微血管新生、下调新生血管内皮细胞β-catenin 表达，但就rES对斑块内新生微血管的作用机制尚待深入研究。我们拟先采用球囊损伤高脂饲喂小型猪模型，观察rES对斑块及其新生微血管和Wnt/β-catenin的影响；然后采用猪动脉和人脐静脉内皮两个细胞体系，结合Wnt/β-catenin相关信号分子的激动剂、抑制剂、β-catenin siRNA及pβ-catenin干预，明确rES对血管内皮功能影响的信号通路。本项目的完成将丰富斑块新生微血管理论，并为rES在AS的防治应用提供初步理论依据。

冠心病是当今最主要的致死原因之一，其病理基础动脉粥样硬化（AS）病理过程复杂，发病机制尚未完全清楚。近年发现，斑块内新生滋养血管是炎性细胞、红细胞及各种活性物质进入斑块的重要途径，在AS进展及不稳定斑块形成中扮演关键角色，抑制斑块内血管新生有望成为防治AS的新策略。Endostar是一种N端修饰的新型重组人血管内皮抑素，具有广谱的抗血管新生作用，并被中国国家食品药品监督管理局（SFDA）批准用于治疗非小细胞肺癌。在前期工作中，我们发现Endostar可缩小兔动脉粥样硬化斑块面积、抑制滋养血管新生，但其抑制血管新生机制尚不完全清楚。近来研究表明Wnt/β-catenin 通路在生理性及病理性血管新生中扮演重要角色。项目组采用球囊损伤高脂饲喂小型猪模型，观察Endostar对斑块及其新生微血管和Wnt/β-catenin的影响，整体实验结果表明：Endostar干预显著减少病变血管滋养血管血管新生，延缓AS进展；Endostar减少病变血管滋养血管数量与降低beta-catenin、VEGF的表达密切相关。然后，项目组采用人脐静脉内皮细胞，结合Wnt/β-catenin相关信号分子的激动剂及pβ-catenin干预，实验结果表明Endostar能有效抑制内皮细胞增殖、迁移及管腔形成，抑制血管新生，且呈剂量依赖；Endostar抑制血管新生机制可能与下调Wnt/β-catenin通路相关。本项目的完成进一步丰富斑块新生微血管理论，并为Endostar在AS的防治应用提供初步理论依据。