氟烷基化甲基异腈的合成与反应研究

Many biologically active organic compounds contain fluoro- or fluoroalkyl- groups as the essential motifs, however, only a very few organic molecules bearing a C-F bond are present in nature. As a result, much attention has been paid to the development of new and practical method for the synthesis of fluorinated organic compounds. To date, only a few reports on the preparations and synthetic utilizations of alpha-fluoroalkylated carbanions have been published, because these carbanions and corresponding organometallic species mostly release fluoride spontaneously to give difluoroalkenes. On the basis of our systematic research on the active methylene isocyanide chemistry, this project is focused on the design and synthesis of some alpha-fluoroalkylated methyl isocyanides, which can generate the stable alpha-fluoroalkylated carbanions. The versatile reactivity profile of these isocyanides will be investigated for the preparation of a wide range of fluoroalkylated heterocycles, such as pyrroles, oxazoles, imidazoles, thiazoles, triazoles, triazines and indoles. Furthermore, the asymmetric [3+2]-cycloaddition of alpha-fluoroalkylated methyl isocyanides with aldehydes and imines will be explored for the synthesis of useful chiral building blocks bearing alpha-fluoroalkylated amine moiety, respectively.

含有氟烃基的有机化合物被广泛应用于医药、农药及功能材料等领域。然而天然有机氟化物及其罕见，因此，发展有机氟化物的合成新方法日益受到重视。由于alpha-氟烷基碳负离子易发生脱氟反应，限制了其在有机氟化物合成中的应用。本项目拟在长期从事异腈化学研究的基础上，结合金属化异腈碳负离子较为稳定的特点，设计、合成一些可产生alpha-氟烷基碳负离子的氟烷基化甲基异腈，通过调控金属化异腈稳定的alpha-氟烷基碳负离子的反应活性，发展基于alpha-异氰基-alpha-氟烷基碳负离子的新反应，为氟烃基化的吡咯、噁唑、咪唑、噻唑、三氮唑、三嗪和吲哚等含氮杂环化合物提供高效的合成新方法。在此基础上，本项目还将分别探索氟烷基化甲基异腈与醛和亚胺的不对称[3+2]-环加成反应，为氟烷基化的beta-二胺和beta-氟烷基化氨基醇等手性砌块提供便捷的合成新路线。

含氟有机化合物被广泛应用于医药、农药及功能材料等领域。因此发展有机氟化物的合成新方法颇为重要。含氟合成子的设计与反应研究是氟代杂环化合物的有效合成途径。鉴于异腈具有独特的反应活性，本项目在十多年异腈化学研究基础上，设计合成了多种氟烷基化甲基异腈，并研究了其与醛、酮、亚胺和活化烯烃等亲偶极体[3+2]杂环化新反应，进而探索了三氟甲基化甲基异腈与醛的不对称[3+2]杂环化反应，取得了中等到较高的对映和非对映选择性结果。从而创建了三氟甲基化噁唑、咪唑和吡咯啉等含氮杂环及三氟甲基化氨基醇的简洁、高效合成新方法。同时，发展了三氟甲基化甲基异腈与邻酰基苯基异腈的交叉杂环化新反应，并在此基础上率先实现了异氰基乙酰胺与芳基/杂芳基异腈的[4+2]双分子交叉杂环化新反应。此外，发展了基于活化烯官能化芳基异腈和邻酰基芳基异腈的多样性合成，建立了咔唑、菲啶和吖啶等重要功能性含氮稠杂环的简洁合成新策略。我们还以课题组发展的活化烯官能化芳基异腈串联[1+2+3]杂环化反应为关键步骤，实现了arcyriaflavin A、racemosin B和Malasseziazole C三种吲哚并咔唑类生物碱的简洁合成。. 本项目执行期间共发表SCI论文20篇，包括：Angew. Chem. Int. Ed. (1篇)、Org. Lett. (8篇)、Chem. Commun. (2篇)、Org. Chem. Front. (2篇)、Adv. Synth. Catal. (6篇)和 J. Org. Chem. (1篇)。其中，2篇论文被杂志社选为档期的背封面，1篇论文被Synfacts亮点介绍。授权中国发明专利2项，获省自然科学二等奖1项，项目主持人排名第一。培养博士研究生3人（1人获国家奖学金，1人获校长奖学金，1人获“香江学者”计划资助），硕士研究生3人（2人获国家奖学金）。