LIN28/let-7通路关键基因遗传变异与肾母细胞瘤易感性及其机制研究

Wilms tumor (WT) is the most common urologic cancer in children and associated with the genetic variation of genes. Previous research indicated that LIN28/let-7 pathway is involved in the occurrence of WT. Our latest study found that the LIN28B gene rs314276 C>A polymorphism was significant associated with WT susceptibility in Southern Chinese population. Besides, the different genotypes of rs314276 C>A were associated with significantly mRNA and protein expression alteration of LIN28B. We hypothesize that genetic variations of key genes in LIN28/let-7 pathway may cause abnormal signaling pathways regulating and lead to WT occurrence. We will perform a hospital-based case-control study with the purpose to determine whether the potentially functional polymorphisms in LIN28/let-7 pathway core genes are associated with WT risk in Chinese children. Further functional assay analyses will be applieded to study the role of SNPs in the control of gene transcription. We will verify the research findings through the level of molecule, cell and tissue. This study may reveal the biological mechanism of core genes of the LIN28/let-7 pathway in the development of WT and provide biomarkers and theoretical basis for the prevention and treatment for WT.

肾母细胞瘤（WT）是儿童泌尿系统中常见的恶性肿瘤，其发病与基因的遗传变异有关。最新研究报道，LIN28/let-7信号通路参与WT的发生发展。我们前期研究发现该通路LIN28B基因转录因子结合位点的rs314276C>A改变与WT发病风险显著相关，且该位点不同基因型之间mRNA和蛋白表达存在显著差异。我们提出假说：该通路关键基因的遗传变异可能引起基因表达异常，进而信号通路调控异常，最终导致WT的发生。本项目拟采用病例-对照研究方法，进一步评价该信号通路关键基因具有潜在生物学功能的遗传变异与WT发病风险的关系，探讨遗传变异对基因表达的影响，针对位点的潜在生物学功能，从分子、细胞、组织水平进行功能验证，阐明该通路关键基因遗传变异与WT发生的机制。本项目的完成，对揭示LIN28/let-7信号通路关键基因参与WT发生的分子遗传学机制具有重要意义，并为WT个体化预防和治疗提供新的线索及理论依据。

肾母细胞瘤是儿童泌尿系统中常见的恶性肿瘤，其发病与基因的遗传变异有关。最新研究报道，LIN28/let-7信号通路参与肾母细胞瘤的发生发展。我们采用病例-对照研究的方法，于四个中心合计355例肾母细胞瘤患者以及1070例对照中研究LIN28/let-7通路6个关键基因（LIN28A、LIN28B、HMGA2、C-MYC、NRAS、KRAS）合计18个单核苷酸多态性（SNP）位点与肾母细胞瘤易感性的关系，并进行后续的相关数据分析处理以及一定的功能实验。我们发现：（1）LIN28A基因rs3811463T>C和rs34787247 G>A多态性改变与肾母细胞瘤易感性增加有关。拥有1个危险基因型的个体和拥有1-3个危险基因型的个体发病风险增加。拥有1-3个危险基因型的个体与大于18月龄、女性、男性以及临床I期+II期患者发病风险增加有关。（2）LIN28B基因rs314276 C>A的多态性改变与肾母细胞瘤的发病风险呈负相关。携带1-4个危险基因型者发病风险显著上升。rs314276CA/AA基因型携带者在大于18月龄、男性以及临床I期和II期患者中具有更显著的保护性。携带1-4个危险基因型个体在18月龄以下、男性以及临床I期和II期患者中具有显著的危险作用。（3）KRAS基因rs12587 G>T多态性改变与肾母细胞瘤的发病风险呈正相关。拥有1-3个KRAS危险基因型个体的发病风险增加。rs12587 GT/TT基因型携带者在大于18月龄患者中具有更显著的危险性。（4）所选HMGA2基因SNPs的多态性改变与肾母细胞瘤易感性无显著关联。但分层分析中，rs968697TC/CC基因型携带者在男性患者中具有显著的危险性。拥有1-3个保护基因型个体在女性患者中降低肾母细胞瘤的发病风险。（5）所选CYMC基因SNPs的多态性与肾母细胞瘤发病风险无显著相关性。以上阳性结果位点在其他单位样本中进一步证实后有望作为肾母细胞瘤早期筛查的指标，用于中国儿童肾母细胞瘤的早期筛查。