HA/RGD双受体介导的多靶点智能给药系统的构建及评价

Cancer treatment is a critical issue in science, and this study is aimed to address this by developing a HA-based drug delivery system. Through the chemical coupling of RGD, QDs and MEL with HA carrier, the formed HA-RGD-QDs-MEL allowed receptor-mediated multi-target drug delivery with quantum dots as an in vivo tracer. The tumor targeting and therapeutic effects are deeply and systematically investigated from the cellular and molecular level. Animal models were performed to reveal the molecular mechanism related to this new system, in order to investigate the common theoretical issue of aryl chlormethine chemotherapy in cancer therapy. The system has an excellent multi-target synergistic anti-tumor effect and smart release with good blood circulation stability, invisibility and good in vivo tracer function. The drug can be efficiently targeted to tumor cells and suppress tumor angiogenesis. The drug selectivity and therapeutic concentrations can be optimized to effectively improve the drug resistance in cancer treatment and reduce toxicity. It also allows dynamic real-time observation of drug in vivo. These results will provide a new method for the dual receptor drug delivery allowing in vivo imaging, and also contribute to the quantum dots research in the field of nano-medicine.

项目针对肿瘤治疗的最新发展趋势和关键科学问题，将RGD和QDs及模型药物MEL化学键合在HA载体上，设计和构建HA-RGD-QDs-MEL双受体介导且具有量子点体内示踪功能的多靶点智能给药系统。对其进行理化性能表征并从细胞分子水平和动物模型两方面研究其肿瘤靶向性及治疗效果，揭示相关作用规律与分子机理，探讨芳基氮芥类等化疗药物新制剂研发中共性理论问题的解决方法。该系统具有优良的多靶点协同抗肿瘤作用及智能释药性、血液循环稳定性和隐形性及良好的体内示踪功能，能将药物高效靶向肿瘤细胞和肿瘤新生血管，对两者同时起到杀伤作用，达到"一药多效"的抗肿瘤效果；能有效提高药物选择性和治疗浓度，改善肿瘤治疗中的耐药，降低毒性；实现药物体内动态实时观察。研究成果将为双受体介导的多靶点、多途径药物递送且具有体内成像多功能的智能给药系统的研究提供一种新方法和思路，也为量子点在纳米医药领域中的研究奠定理论基础。

肿瘤的发生是一个多步骤、多阶段，体内外因素相互作用的复杂过程。相比于单受体给药系统的局限性，双受体给药系统能显著将药物靶向癌细胞。基于此，项目按任务书的要求，根据透明质酸（Hyaluronic acid，HA）和RGD肽和芳基氮芥类药物的结构特性，制备了一系列基于HA/RGD双受体纳米药物载体。从体外细胞水平方面系统深入地研究其肿瘤靶向性、治疗效果及其作用机制，探讨化疗药物新制剂研发中共性理论问题的解决方法。.研究取得了如下成果：1) 成功构建了基于HA-RGD双受体介导的主动智能靶向给药系统，并建立了芳基氮芥类药物和含-NH2 、-COOH 的其他抗肿瘤化疗药等的共性传递系统，为这些药物的高效控释靶向纳米制剂的研究提供了理论依据，同时为多靶点主动靶向量子点体内成像示踪多功能智能给药系统的设计提供理论基础参考。2) 建立和完善了基于HA-RGD双受体介导的主动智能靶向给药系统的制备方法, 阐明给药系统双受体介导的多靶点肿瘤靶向作用机制。3)申请国家发明专利 7项，其中公开7项，授权4项；在国内外核心期刊上发表11篇较高影响因子的学术论文。4) 培养4 名青年科技骨干，10 名研究生。.基于双受体靶向给药的主动给药系统作为一种新型给药系统，在肿瘤治疗方面具有潜在的应用价值，能有效提高化疗药物在肿瘤部位的有效治疗浓度，提高选择性，有望解决化疗药物制剂在肿瘤治疗方面普遍存在的细胞选择性差、不良反应严重、有效治疗浓度低和耐药等共性问题，同时为双受体介导多靶点、多途径药物智能控释递送的具有体内成像多功能给药系统的设计提供一种新方法和新思路，也为量子点在纳米医药领域中的研究奠定理论基础。据项目组所知，目前并无太多研究，本课题研究具有较好的科学意义。