p55PIK通过PKM2调控乳酸代谢影响结直肠癌侵袭转移的机制研究

Colorectal cancer is one of the most common malignant tumor, invasion and metastasis are the keys for its lethality, and metabolic abnormalities of tumor cells and changes of tumor microenvironment play an important role in tumor metastasis. Previous studies have shown that p55PIK regulates PKM2 expression by binding to the deacetylase SIRT6, and PKM2 is the key rate-limiting enzyme in the regulation of lactate content in tumor tissues. Elevated levels of lactate can induce tumor-associated macrophages to M2 conversion, which can promote cancer. Therefore, this project intends to study: (1) to demonstrate the correlation between p55PIK/SIRT6 complex and PKM2 expression and invasion and metastasis of colorectal cancer; (2) to clarify the specific role of p55PIK/SIRT6 in cell lactate metabolism and tumor invasion and metastasis; (3) to demonstrate the specific molecular biological mechanism of p55PIK/SIRT6 complex regulating PKM2 expression;(4) To evaluate the feasibility of inhibiting tumor metastasis by assessing the formation of the p55PIK/SIRT6 complex by the p55PIK-specific inhibition of the polypeptide TAT-N24.

结直肠癌是最常见的恶性肿瘤之一，侵袭转移是其致死的关键因素，肿瘤细胞的代谢异常及肿瘤微环境的改变在肿瘤转移过程中发挥重要作用。前期研究证实p55PIK通过结合去乙酰化酶SIRT6调节丙酮酸激酶PKM2的表达，PKM2是调控肿瘤组织中乳酸含量的关键限速酶，乳酸水平的升高能够诱导肿瘤相关巨噬细胞向促癌的M2型转化。因此本项目拟研究：(1)论证p55PIK/SIRT6复合体及PKM2表达与结直肠癌侵袭转移的相关性；(2)明确p55PIK/SIRT6在细胞乳酸代谢及肿瘤侵袭转移中的具体作用；(3)论证p55PIK/SIRT6复合体调控PKM2表达的具体分子生物学机制；(4)评估通过p55PIK特异性抑制多肽TAT-N24干预p55PIK/SIRT6复合体的形成从而抑制肿瘤转移的可行性。

结直肠癌是最常见的恶性肿瘤之一，其侵袭转移是目前临床治疗的热点和难点之一，而肿瘤细胞的代谢异常及肿瘤微环境的改变在肿瘤转移过程中发挥至关重要的的作用。前期研究证实p55PIK可以通过结合去乙酰化酶SIRT6调节丙酮酸激酶PKM2的表达，而PKM2是调控肿瘤组织中乳酸含量的关键限速酶。本项目通过临床标本的验证、表型研究、机制探索及应用探索四个部分，从临床实际出发，并深入基础研究探究其中的分子生物学机制，初步论证了p55PIK/SIRT6复合体及PKM2表达与结直肠癌侵袭转移的相关性；继而明确p55PIK/SIRT6在细胞乳酸代谢及肿瘤侵袭转移中的具体作用；进而探究p55PIK/SIRT6复合体调控PKM2表达是通过转录因子肝细胞核因子4α，即HNF4A来完成的；HNF4A是一个功能强大而复杂的转录因子，在正常细胞乃至肿瘤细胞的代谢、分化中都扮演着重要的角色；最后我们使用p55PIK特异性抑制多肽TAT-N24，干预p55PIK/SIRT6复合体的形成，从而抑制了肿瘤细胞的增殖和转移。本项目的研究结论首先提示p55PIK/SIRT6在结直肠癌组织中蛋白水平的高表达可能作为肿瘤预后差的标识；其次阐明了p55PIK/SIRT6/PKM2信号轴在结直肠癌细胞侵袭转移中的具体作用，丰富了肿瘤代谢与转移的信号转导通路；最后为干预肿瘤代谢从而抑制肿瘤转移进程提供了一个可能的潜在靶点。同时我们也发现，TAT-N24作为特异性抑制物能够干预p55PIK/SIRT6复合体的形成，不仅有望应用于肿瘤的治疗中，我们既往的研究发现其与细胞因子的分泌等免疫、炎症也密切相关，但目前因其分子量较大，我们仍在优化其结构，增加其水溶性，并以其为母版探索相似结构的小分子化合物，可能会进一步提升其临床应用价值。