滤泡辅助性T细胞在重症肌无力发病过程中免疫参与机制的实验研究

重症肌无力（MG）是当前B细胞介导的自身免疫性疾病的研究典范，随着2000年滤泡辅助性T淋巴细胞（Tfh）的发现及其免疫调节功能的逐渐揭示，使得Tfh细胞被认为是辅助B细胞发挥免疫效应的最主要T细胞群体，其功能远大于目前已被公认的其他四种Th亚群。但作为一种新型的Th细胞，Tfh细胞在自身免疫性疾病尤其是在MG疾病发生过程中的免疫调节功能和机制尚未得到证实。本课题意在通过MG实验动物模型的建立及体内、外相关实验的开展，采用分子、细胞、免疫和病理学等相关实验手段，研究和证实Tfh细胞与MG疾病发生的相关性。本课题的研究将为Tfh细胞对MG疾病的促发生作用及其相关机理填补知识性空白，同时对丰富Tfh细胞免疫调节功能和MG发病机制的理论内容，有着极为重要的意义，此外本课题的开展也将为MG患者的临床治疗新靶点的寻求提供理论依据和实验基础。

重症肌无力（Myasthenia Gravis, MG）是B介导、T细胞依赖的神经性自身免疫性疾病，滤泡辅助性T淋巴细胞（T follicular helper cells，Tfh）被认为是辅助B细胞发挥免疫效应最主要的T细胞群体，其功能远大于目前已被公认的其他四种Th亚群。然而Tfh细胞与MG疾病有着怎样的内在联系，目前尚无定论。体内实验结果首次证实了Tfh与MG的大鼠实验动物模型Experimental Autoimmune Myasthenia Gravis (EAMG)的相关性，即随着EAMG疾病的发展，Tfh细胞的比例逐渐升高，与疾病的严重程度呈正相关；并且B细胞的抗体分泌功能以及增殖能力在EAMG动物模型中远高于Complete Freund Adjuvant (CFA)对照组；同时，以全反式维甲酸（all-trans retinoic acid, ATRA）为干预手段进行体内、外干预实验，结果发现，ATRA体内干预能明显减轻疾病的严重程度，抑制动物体内的炎症反应，降低AChR特异性B细胞的抗体分泌水平，改变Th细胞的分布格局。同时，进一步研究证实，ATRA的这种干预机制主要是通过其对Tfh/Tfr (滤泡调节性T细胞)二者平衡的调节来完成的，表现在ATRA能降低Tfh细胞的比例，而促进Tfr细胞亚群的功能，并且，由于Tfh与Tfr是生发中心（Germinal center, GC）形成过程中的重要干预细胞，ATRA对于Tfh/Tfr的平衡调节最终导致了生发中心形成的变化，最终影响EAMG实验动物机体的体液免疫，进一步证实了Tfh在EAMG疾病过程中的参与机制。