全新结构的丙酮酸脱氢酶激酶抑制剂的发现及其抗肿瘤活性研究

Pyruvate dehydrogenase kinases (PDKs) play a crucial role in cancer metabolism, which are potential anticancer drug targets. Currently, few PDK inhibitors are studied in clinical trials, thus there is an urgent need to develop PDK inhibitors as anticancer drugs. This project aims to develop novel PDK inhibitors as anticancer drugs, with benzoxazine ketone derivative 13 as a lead which was identified from PDK1 kinase inhibition based high throughput screening and multiple biological activity assays. We will modify and optimize 13 to improve its PDK1 binding affinity and anticancer activity based on its target crystal structure. At last, we will select the most potent compound to study its biological roles in vitro and in vivo. We expect to discover novel PDK1 inhibitors with high potency and low toxicity from this project as promising preclinical candidates for cancer treatment.

丙酮酸脱氢酶激酶（pyruvate dehydrogenase kinases, PDKs）是肿瘤代谢的关键节点酶，作为抗肿瘤药物靶点极具潜质。然而以PDKs为靶点的临床在研分子极少，开发基于该靶点的抗肿瘤药物迫在眉睫。本项目根据抑制PDK1激酶活性的高通量筛选和多种生物活性数据，确定苯并噁嗪酮衍生物13为先导化合物，然后基于靶点晶体结构对该化合物进行合理的结构修饰与优化，提高其与靶点PDK1的亲和力和抑制肿瘤生长的活性，最后对最具潜力活性分子进行深入的体内外生物学机制研究。通过本项目的实施，有望开发出高活性、低毒性、结构全新的PDK1抑制剂，为开发该靶点的临床抗肿瘤药物奠定基础。

肿瘤细胞的代谢紊乱是肿瘤细胞区别于健康细胞的最主要特征之一。肿瘤细胞对葡萄糖的需求异常突出，表现为有氧糖酵解通路的增强和线粒体氧化磷酸化途径的抑制，即使在充足氧气的条件下，肿瘤细胞也倾向于通过低效率的糖酵解途径获得能量，而非通过三羧酸循环获得ATP。这种异常的代谢方式为肿瘤细胞的增殖与转移提供了基础，使得肿瘤细胞在其相应的环境中存活与繁殖。抑制肿瘤细胞糖酵解代谢过中的某些酶或是通过基因沉默技术将糖酵解过程中的某些酶敲除，能够活化线粒体，诱导肿瘤细胞的凋亡，从而达到抗肿瘤目的。因此，靶向肿瘤代谢成为目前抗肿瘤药物开发的新策略与方向。本项目基于肿瘤代谢过程中关键节点酶-丙酮酸脱氢酶激酶为靶点，设计出一些列全新具有抗肿瘤活性的抑制剂。主要研究进展包括：.1. 创新性的提出同时靶向丙酮酸脱氢酶激酶和乳酸脱氢酶可能会重编程肿瘤细胞代谢途径。我们设计并合成了该类双靶点抑制剂，其中一个化合物对双靶点抑制活性达到0.8 µM和0.15 µM，该分子确实能减少肿瘤细胞乳酸生成，提高其氧化磷酸化能力。.2. 我们以丙酮酸脱氢酶激酶为靶点，基于计算机辅助药物设计手段，合理设计合成了近200多个该靶点抑制剂，依据建立的细胞和酶水平筛选平台，发现了一批高活性的潜在分子。.3. 苯丁酸是一个丙酮酸脱氢酶激酶抑制剂，但其细胞膜通透性较差，无法在靶点部位富集。我们运用前药的设计策略设计合成了一类苯丁酸钠前药分子，该分子能将苯丁酸选择性的富集在靶点部位，其抗肿瘤活性相比原药提高了近1万倍。.本项目的实施，为该靶点的药物研发提供了前期理论基础。