SUMO化修饰动态调控STING信号通路的分子机制与功能研究

The cGAS-STING signaling pathway, which detects the presence of the aberrant cytosolic DNAs, is emerging as the essential component of the innate immunity. It is also implicated in the pathogenesis of some autoimmune disorders. The delineation of the cGAS-STING signaling and its spatial/temporal regulations represents a fast-evolving biomedical frontier. By RNAi-based screening approach, we identified the SUMO-specific protease 5 (SENP5) as a potential regulator of the cGAS-STING pathway. In this project, we aim to systematically elucidate how SENP5 modulates the cGAS-STING signaling at molecular and cellular levels, uncovering its physiological/pathological functions in anti-microbial responses or autoimune disorders, highlighting the novel function of the dynamical SUMOylation in innate immunity. The insights from the study will be instrumental for the prevention and treatment of infection and autoimmune diseases.

识别胞质DNA的cGAS-STING信号通路在宿主防御病原微生物侵染的固有免疫反应中具有关键功能，过度激活该通路也会诱发自身免疫等疾病。目前急需全面而深入地探讨：STING信号转导通路如何受到精确的调控？在预实验中，我们利用RNAi功能筛选的策略，初步发现去SUMO化酶SENP5对于cGAS-STING信号通路具有潜在的新调控功能。本项目拟从分子、细胞和疾病动物模型等层面，解析SENP5动态调节cGAS-STING信号通路的具体分子机制、揭示SENP5在抗感染和自身免疫反应中的关键功能，阐释SUMO化修饰的动态变化在固有免疫反应中的新调节作用，为预防和治疗病原体感染、自身免疫相关疾病、新型药物筛选提供新策略和新思路。

环化GMP-AMP (cGAMP)合成酶(cGAS)，作为一种胞质DNA感受器，可以催化合成cGAMP，作为第二信使激活STING信号通路。cGAS的活性是如何被调控的仍待研究。我们通过siRNA筛选得到去SUMO化酶SENP7可以促进DNA识别信号通路的激活。cGAS的335，372，382位会被SUMO化修饰，从而抑制其与的DNA结合，二聚化以及核酸转移酶活性。Senp7可与cGAS结合，通过去SUMO化逆转这一过程。通过体内注射siRNA技术敲低Senp7后的小鼠对HSV-1病毒感染较对照组更为敏感。进一步的，在系统性红斑狼疮(SLE)患者的外周血单核细胞中SENP7的表达较对照组显著增高，表明了SENP7参与调节SLE疾病。本研究突出了SUMO化修饰和去SUMO化修饰对cGAS-STING信号通路的动态调节过程，揭示了 STING 信号通路调节的新机制。