血管生成素2介导血流剪切力的内皮细胞保护作用在运动改善高血压病血管内皮功能的机制研究

Endothelial dysfunction is the origin of target organ damage in hypertension, and how to reduce the damage of hypertension to vascular endothelial function is of great significance. Previous studies suggest that exercise can improve endothelial function in hypertensive patients, but the mechanism is unknown. Our previous work showed that Angiopoietin 2 (Ang-2) was negatively correlated with blood flow mediated vasodilation and was significantly different in populations with regular exercise or not. Our previous animal experiments found that shear stress distribution of the inner surface of the lumen was different under high blood pressure. Previous studies showed that the vascular shear stress can affect the level of Ang-2. Thus, the endothelial cell protection of stress shear mediated by angiopoietin 2 may play a role in improvement of vascular endothelial function of exercise in hypertension. This study starts from the key mechanism of the action of abnormal stress shear on vascular endothelial function mediated by Ang2, and finds out the main mechanism of its influence on vascular endothelial function; identifies how the endothelial protective effect of exercise through blood shear stress mediated by Ang2 exerts its role in improving the function of vascular endothelium, explores the effective means of regulating the target, and finally provides scientific basis and ideas of reducing the target damage of hypertension and improving the prognosis of patients with hypertension.

血管内皮功能障碍是高血压靶器官损害的起源，如何减轻高血压对血管内皮功能的损伤意义重大。既往研究提示运动可改善高血压患者的内皮功能，但机制未明。我们的前期工作显示高血压人群中血管生成素2（Angiopoietin 2，Ang-2）与血流介导血管舒张功能呈负相关，并且在是否规律运动人群中显著差异。我们前期动物实验发现高血压状态下管腔内表面的剪切力分布存在差异，既往有研究提示血管剪切力可影响Ang-2水平。因而Ang2介导血流剪切力的内皮细胞保护作用可能在运动改善高血压病血管内皮功能中发挥作用。本研究从高血压剪切力异常调控Ang2导致血管内皮功能受损的关键作用机制中出发，探明其影响血管内皮功能主要机制；明确运动如何通过Ang2介导的血流剪切力的内皮保护作用发挥其改善血管内皮功能的作用，寻找该作用靶点的有效调控手段，最终为降低高血压病靶器官，改善高血压患者的预后这一关键目标提供科学依据和思路。

血管内皮功能障碍是高血压靶器官损害的起源，如何减轻高血压对血管内皮功能的损伤意义重大。既往研究提示运动可改善高血压患者的内皮功能，但机制未明。本研究从高血压剪切力异常调控Ang2导致血管内皮功能受损的关键作用机制中出发，探明其影响血管内皮功能主要机制；明确运动如何通过Ang2介导的血流剪切力的内皮保护作用发挥其改善血管内皮功能的作用，为改善高血压患者的预后这一关键目标提供科学依据和思路。. 本研究中证实高血压大鼠主动脉剪切力分布存在异常，且存在血管内皮功能受损。与血压正常大鼠相比，高血压大鼠的Ang2水平显著升高；同时伴随着血清中NO，eNOS ，KLF2水平降低，主动脉直段组织中Ang2蛋白及基因表达水平升高，而eNOS，KLF2蛋白和基因表达水平显著降低；而经过1-3月的有氧运动，高血压大鼠的血压有一定程度下降。同时与静态饲养的高血压大鼠相比，规律运动高血压大鼠的Ang2水平显著下降；血清中NO，eNOS ，KLF2水平升高，主动脉直段组织中Ang2蛋白及基因表达水平降低，而eNOS ，KLF2蛋白和基因表达水平显著升高。体外试验分别以高剪切力(15dyn/cm2)和低剪切力(5dyn/cm2)对HUVEC进行刺激，通过Real-time PCR测定 Ang2的 mRNA 水平，并检测细胞上清中上述蛋白含量。结果显示内皮细胞在较低的剪切力下Ang2蛋白及基因水平高于在高剪切力作用下。因而，KLF2-Ang2-eNOS-NO通路可能在高血压剪切力异常导致血管内皮功能受损过程中存在相关作用，而运动可改善高血压状态下产生的剪切力异常，进而可能通过该通路改善内皮功能。