EAAT3功能抑制在老年患者POCD易感性增强中的作用及机制研究

Postoperative cognitive dysfunction (POCD) is still one of the most important research subjects in perioperative medicine, but it has not yet solved the cause of POCD susceptibility in elderly patients. Our previous study found that EAAT3 function is closely related with POCD: first, hippocampal neurons EAAT3 function related to learning and memory; second, surgical trauma and other factors can decrease hippocampal EAAT3 expression, while antioxidant edaravone can improve hippocampal EAAT3 expression, POCD with the changes of experimental rats is consistent. Further clinical studies showed that there were significant differences in exon of SLC1A1/slc1a1 gene in different age groups that transcribe EAAT3. To sum up, we suppose that the EAAT3 gene mutation leads to the dysfunction of EAAT3 in the hippocampus, which may be an important reason of POCD susceptibility in elderly patients. Therefore, this study will be combined with animal experiments and clinical studies to investigate the role of EAAT3 in regulating the susceptibility of POCD in elderly patients; At the same time, we will combine with specific gene sequencing and related biochemical indicators detecting to research the early warning, prevention and even the treatment of the elderly patients who prone to POCD. In one word, the aim of this study is to explore the influencing factors and early warning index of POCD susceptibility in elderly patients.

POCD依然是目前围术期医学的重要研究课题之一，但仍未解决老年患者POCD易感性的原因。我们研究发现EAAT3功能与POCD密切相关：其一，海马神经元EAAT3功能与学习记忆密切相关；其二，手术创伤等因素可致海马EAAT3表达下调，而抗氧化剂依达拉奉可以改善EAAT3的表达，其变化规律与实验鼠发生POCD的时相一致。进一步的临床研究发现不同年龄人群表达EAAT3的转录基因SLC1A1/slc1a1的外显子基因突变存在明显差异。综上所述，我们认为EAAT3转录基因突变导致海马神经EAAT3功能低下可能是老年患者POCD易感性的重要原因。因此，本研究拟结合动物实验和临床研究对EAAT3功能在老年患者POCD易感性增强中的重要作用进行深入研究；同时结合特定基因测序及相关生化指标检测，研究探索预测老年患者发生POCD方案的可行性，研究结果旨在为老年患者POCD防治研究提供依据与支持。

本课题中我们首次提出老年患者海马神经元 EAAT3 功能抑制是导致 POCD 易感的重要机制的科学假说。按照任务书要求，我们从临床与基础两方面对此科学问题进行了相关研究。临床部分，我们收集了术后认知功能下降和术后发生谵妄患者的全血标本，并对部分患者的开展了相应基因检测；基础部分，我们通过建立EAAT3基因敲除小鼠的动物模型，并利用我们团队LPS致小鼠学习认知功能下降的动物模型对EAAT3功能与认知功能的关系进行研究。进一步，我们利用芯片技术和生信分析的方法，对POCD和POD的影响因素以及PTSD的可能的治疗药物进行了相应的研究。研究结果发现：1)海马神经元EAAT3功能与学习记忆密切相关。EAAT3的点突变、细胞膜EAAT3表达下调是老年POCD发生的重要易感因素。而EAAT3功能下调致POCD的发生与其最终导致AMPA受体的膜转运相关。利鲁唑可以兴奋神经元细胞膜EAAT3表达而对老年小鼠脑室注射LPS致学习认知能力下调有改善作用。.2) 利用芯片技术和生信分析的方法，通过比较认知功能下降的小鼠与正常小鼠海马mRNA，我们研究推测MiR-190a 通过调节Tiam1可以改善POCD。3）利用芯片技术和生信分析技术证实lncRNA与mRNA存在相互作用。并确定了14种可能与POD致病有关的差异表达lncRNA。这14种差异表达的lncRNA可能与“谷氨酰胺和5-羟色胺”、“突触标记蛋白7”、“瞬时受体电位通道”、“白细胞介素-2的产生”中起着重要的调节作用。4）盐酸羟丙哌酮（YL-0919）（一种新型的5-HT选择性重摄取抑制剂/5-HT1A受体部分激动剂/5-HT6受体全激动剂）治疗后，可以显著提高了脑源性神经营养因子（BDNF）和突触蛋白（Synapsin1和GluA1）的表达，并改善了额叶前皮质（PFC）的神经可塑性破坏，包括锥体神经元的髓鞘复合体和棘密度，从而产生抗PTSD效应。其部分原因是通过增加BDNF的表达和促进PFC突触蛋白的形成从而改善了神经突触可塑性。以上研究均围绕术后认知功能变化开展了临床与基础的研究，部分结果为我们团队的首次发现，具有十分重要的意义。同样，此研究结果也将为我们进一步开展POCD、POD及PTSD等的防治研究提供理论基础。