WDR91在新皮质投射神经元辐射迁移过程中的作用研究

Proper neuronal migration is critical for the formation of the six-layered neocortex in the mammalian brain. Newbron neurons originating from the ventricular zone and the subventricular zone migrate radially through the intermediate zone to the appropriate positions in the cortical plate of the developing neocortex via several migration modes, including multipolar migration, locomotion and translocation. During the migration, neurons exhibit various morphological changes, which are accompanied by the rearrangement of the cytoskeleton and intracellular proteins. Therefore, the essential roles of protein recovery pathways in neuronal migration still needs to be further investigated. WDR91, which is highly expressed in neurons, plays important roles in the endosome trafficking and mammalian development. In mice, brain-specific Wdr91 knockout impairs dendritic development of neurons and causes postnatal death. Our previous study shows WDR91 knockout during embryonic development disrupted neuronal migration and the lamination of neocortex. We are aim to further investigate the functions of WDR91 in neuronal migration, and the results from this proposal may contribute to a better understanding of the cellular basis of neuronal migration.

在胚胎发育过程中，新生投射神经元的辐射迁移是新皮质板层结构和功能正确形成的关键步骤。起源于室管膜及室管膜亚层的新生神经元经过多极迁移、多极向双极形态转换、运动迁移和胞体位移多个步骤最终定位于皮层板中。在辐射迁移过程中，神经元的形态不断变化，伴随着细胞骨架和细胞内蛋白质的回收和重新排布。因此，蛋白质的运输、回收和降解相关分子在辐射迁移中的功能仍需要深入研究。WDR91是内体到溶酶体物质转运的重要调节蛋白，在小鼠神经元中高表达。条件性敲除WDR91导致神经元树突发育异常，小鼠在出生后一月内死亡。我们的前体研究结果表明WDR91敲除后，小鼠板层结构异常，神经元辐射迁移阻滞。本课题将通过体内和体外实验探究WDR91对神经元辐射迁移的调节功能及相关分子机制，为阐明神经元迁移的细胞学机制提供理论基础。

在胚胎发育过程中，新生投射神经元的辐射迁移是新皮质板层结构和功能正确形成的关键步骤。起源于室管膜及室管膜亚层的新生神经元经过多极迁移、多极向双极形态转换、运动迁移和胞体位移多个步骤最终定位于皮层板中。在辐射迁移过程中，神经元的形态不断变化，伴随着细胞骨架和细胞内蛋白质的回收和重新排布。因此，蛋白质的运输、回收和降解相关分子在辐射迁移中的功能仍需要深入研究。WDR91是内体到溶酶体物质运输的重要调节蛋白，在小鼠神经元中高表达。条件性敲除WDR91导致神经元树突发育异常，小鼠在出生后一月内死亡。但WDR91在胚胎期大脑皮层发育过程中的作用并不清楚。本项目获得的研究结果表明，WDR91在胚胎期皮层的前体细胞、神经元和胶质等多种细胞中表达。条件性WDR91敲除后，小鼠皮层板层结构异常，神经元辐射迁移过程中的多极向双极形态转换异常，导致神经元辐射迁移阻滞。机制分析表明，WDR91通过Rab7依赖的胞内物质运输途径，调控神经元中粘附分子Contactin-1在细胞膜中分布，从而调控神经元的辐射迁移。综上，我们的研究加深了对WDR91在大脑发育过程中的作用的理解，并为与其相关的神经发育紊乱相关疾病的防治提供理论基础。