一种用于肿瘤联合治疗的pH敏感纳米药物输送体系的研究

药物共同输送可模拟临床肿瘤治疗的联合用药模式，将药物组合后共同进行输送，使药物达到微观水平上的序贯联合作用，以提高药物抗肿瘤疗效，是抗肿瘤药物载体领域的一个新的研究方向。.本课题设计了一种pH敏壳聚糖基自组装纳米体系，作为抗血管生成药(combretastatin A-4)和化疗药(甲氨喋呤)的共同输送载体。体系利用实体肿瘤组织内微环境与正常组织间的pH差异，选择性地在肿瘤组织内先后释放两种药物，分别攻击肿瘤血管和肿瘤细胞，完成对肿瘤的联合治疗。研究内容包括：壳聚糖水溶性改性后接枝聚L-组氨酸，合成两亲性壳聚糖衍生物，制备pH敏自组装纳米微粒，并探讨其自组装机制；通过化学键合与物理包封的方法实现纳米体系对两种抗肿瘤药物的共同包载，体外研究其智能释药机制；采用小鼠急性毒性、荷瘤鼠组织分布及抑瘤活性实验，评价纳米体系的毒性及抗肿瘤效果，为药物共同输送用于肿瘤联合治疗提供理论基础和方法依据。

本研究以天然来源的多糖为材料，通过化学改性制备pH敏感多糖衍生物，运用自组装的方法构建了系列纳米载体系统，用于携载抗肿瘤药物，实现体内的智能给药，以期模拟临床肿瘤治疗的联合用药模式，提高药物抗肿瘤疗效。主要研究内容及结论如下：1、合成了系列pH敏感两亲性多糖(壳聚糖、普鲁兰多糖)衍生物，并通过IR、1HNMR进行了结构确证；采用荧光探针法检测多糖衍生物具有两亲性，其响应pH值范围为6-6.5；以两亲性多糖衍生物为材料，构建了抗肿瘤药物阿霉素(ADR)的纳米载药体系，实现了ADR的pH响应释放；细胞学实验结果显示纳米载体在使用范围没有细胞毒性，而载药纳米体系能携载药物进入细胞内释放，从而有效逆转耐药。2、以普鲁兰多糖衍生物为载体材料，实现了对两种不同作用机制抗肿瘤药物甲氨喋呤(MTX)和combretastatin A-4(CA-4)的共同携载和有序释放；动物体内实验结果显示空白纳米载体没有引起明显的毒副作用，作为药物载体使用是安全的；荷瘤小鼠的实验结果说明该共载纳米体系具有明显的肝靶向性，能显著增强两种药物的作用，有利于对肝肿瘤的联合治疗。