转基因研究血红素氧化酶-1诱发小鼠迟发性皮肤卟啉病的活性阈值及发病机制

Heme oxygenase-1 (HO-1) catalyzes the degradation of heme to release iron, carbon monoxide and biliverdin. It is widely accepted that up-regulation of HO-1 represents beneficial effects. In the previous study,we have demonstrated HO-1 overexpression could induce mouse porphyria cutanea tarda (PCT). Despite previous extensive studies, the mechanis of PCT manifestation remains unclear. No study has mentioned any relevance of HO-1 to PCT. In the present study, first, we will clarify the threshold of HO activity on PCT pathogenesis. And then, we will clarify the mechanism of hepatic uroporphyrinogen decarboxylase activity inhibition relatied to iron content, and the effect of delta-aminolevulinate synthase/ delta-aminolevulinate on HO-1 induced PCT.Our examination is the first example showing HO-1 overexpression is a double-edged sword. Our results might offer the new explain for PCT pathogenesis and new idea for PCT treatment.

血红素氧化酶-1（heme oxygenase-1，HO-1）催化血红素分解产生铁、一氧化碳和胆绿素，对机体的保护作用众所周知，但其致病作用尚未被阐明。申请者已在前一课题中证明了HO-1过表达能诱发BDF1小鼠患迟发性皮肤卟啉病（Porphyria cutanea tarda，PCT），当前急需解决HO-1过表达致PCT是否有活性阈值，以界定保护性和致病性作用，以及HO-1致PCT的作用机制如何。PCT的发病机制虽已有些阐述，但HO-1的致病途径、相关环节尚不清楚，也未见相关报道。本研究拟通过HO-1转基因小鼠模型解决其诱发PCT的活性阈值，并阐明铁浓度依赖性的尿卟啉原脱羧酶活性抑制的致病机制和δ-氨基-γ-酮戊酸在PCT发病中的作用。提出HO-1过表达具有双刃剑作用，提示在利用其保护作用的同时要注意其致病性。创新性的为PCT的病因学研究提供理论解释与补充。

血红素氧化酶(heme oxygenase，HO) 的作用是催化血红素分解，产生铁，一氧化碳和胆绿素。胆绿素随后在胆绿素还原酶的作用下生成胆红素。目前，国内、外对HO-1已经进行了广泛的研究，重点几乎全部集中于HO-1对机体的保护作用。但是，申请者在制作HO-1全身性过表达的转基因小鼠过程中，偶然的发现了该转基因雄性小鼠患上了迟发性皮肤卟啉病（porphyria cutanea tarda，PCT）。PCT是由于血红素生物合成过程中的第5个酶——尿卟啉原脱羧酶（uroporphyrinogen decarboxylase，URO-D）分子缺陷或活性降低而引发的一种最常见的卟啉病，但尚未有HO-1诱发人或动物PCT的研究报道。. 本项研究着重解决引发小鼠PCT时HO-1的活性阈值，阐明HO-1在该模型小鼠PCT发病中的作用。. 研究结果显示：HO-1长期过表达，肝脏HO活性大于野生型小鼠14倍以上可能诱发PCT；铁触发肝脏UROD活性降低，诱发HO-1转基因小鼠PCT发生；血红素的分解解除了对δ－氨基－γ－酮戊酸合成酶1的反馈抑制，引起δ－氨基－γ－酮戊酸合成酶1活性升高以及δ－氨基－γ－酮戊酸产量的增加，为铁依赖性的URO-D的竞争性抑制剂的产生反应提供原料。 . 通过本项研究为PCT的发病机制作了理论上的补充，为其治疗提供更多有价值的新理念，也为证明HO-1过表达还具有致病性提供证据，提示HO-1具有双刃剑作用，在利用其保护作用的同时要关注其致病性。