前庭外周性眩晕导致睡眠障碍的神经生物学机制研究

Sleep disorder is a common complication of vestibular peripheral vertigo patients, seriously affecting the quality of life, due to the mechanism of sleep disorders is unknown, clinical lacks effective comprehensive treatment measures.So the neurobiological mechanisms of sleep disorder caused by vestibular peripheral vertigo is an important scientific problems.The central affected area of the vestibular peripheral vertigo is vestibular nuclei (VN) which have populated neural connections with sleep-wake nucleus locus coeruleus and dorsal raphe nuclei, our previous study found out in vestibular peripheral vertigo animal models VN, locus coeruleus and dorsal raphe nuclei, the neurotransmitters norepinephrine (NE) and serotonin (5 - HT) metabolite levels increased significantly, abnormally elevated prompt activity.Therefore we hypothesized th-ht specific through the NE and 5 - HT minergic neurons regulate sleep-wake up related nuclei, result in sleep disorders.VN dysfunction induced insomnia mechanism changes, neural circuits and related neurotransmitters, to explore the inhibition of target nuclei can reduce sleep disorder.The result is expected to clarify the neurobiological mechanism of VN regulate insomnia, and provide theoretical basis of the comprehensive treatment for the vestibular peripheral vertigo.

睡眠障碍是前庭外周性眩晕患者常见并发症，严重影响生活质量，由于伴发睡眠障碍的机制不明，临床缺乏有效综合治疗措施。因此，研究前庭外周性眩晕导致睡眠障碍的神经生物学机制是重要的科学问题。前庭外周性眩晕的中枢受累区前庭神经核（VN）与睡眠觉醒核团蓝斑核和中缝背核等有密集的神经联系，我们前期研究发现前庭外周性眩晕动物模型的VN、蓝斑核和中缝背核中神经递质去甲肾上腺素（NE）和5-羟色胺（5-HT）的代谢物含量显著升高，提示活性异常升高。因此提出假说：VN通过其中的NE能和5-HT能神经元调控睡眠觉醒相关核团，导致睡眠障碍。本研究将采用Cre小鼠、药物遗传学、光遗传学、特异性神经示踪、睡眠监测、免疫组化等技术，揭示VN功能异常诱发失眠的机制、神经环路和相关神经递质变化情况，探索抑制靶核团能否减轻睡眠障碍。预期结果将阐明VN调控失眠的神经生物学机制，为前庭外周性眩晕的综合治疗提供理论依据。

项目背景：眩晕与睡眠觉醒二者密切相关且相互作用，两者之间相互作用和影响的神经生物学机制却仍不清楚。VN是否参与睡眠觉醒行为调控？VN中不同类型神经元与睡眠觉醒脑区的解剖及功能联系？.主要研究内容：（1）确认不同类型神经元在前庭神经核（VN）的分布；（2）特异性全脑顺行示踪及狂犬病毒辅助特异性逆行示踪，明确VN不同类型神经元的顺逆行投射路径；（3）PEGASOS 脑透明化 3D 成像，获取VN谷氨酸能神经元和多巴胺能神经元全脑突触连接，筛选出睡眠障碍相关核团；（4）行为学实验评价小鼠的焦虑-抑郁行为，确定VN多巴胺能神经元在焦虑-抑郁中的作用。.重要结果：（1）VN中GABA能神经元主要分布于VN内侧核、外侧核和上核，GLU能神经元主要分布于VN的内侧核和上核，胆碱能神经元主要位于VN的内侧核；（2）VN中的GABA能神经元投射至杏仁核、海马、下丘脑、前额皮质、中脑顶盖、蓝斑和终纹床核，谷氨酸能神经元投射至外侧缰核、前额皮质、海马、终纹床核和杏仁核，胆碱能神经元投射极少，未能获得有效结果；（3）特异性激活VN的GABA能神经元，小鼠焦虑行为明显减轻；特异性激活VN的谷氨酸能神经元，小鼠焦虑行为明显增加；激活VN的胆碱能神经元，小鼠焦虑行为无统计学差异；（4）VN的谷氨酸能神经元接受57个核的传入，向59个核传出；（5）小脑核的投射主要针对VN谷氨酸能神经元进行平衡控制；（6）VN谷氨酸能神经元向动眼核、滑车核和外展核投射，支配眼球运动；（7）VN谷氨酸能神经元调控睡眠、唤醒状态和情绪调节等。.关键数据：（1）小鼠VN中GABA能神经元和谷氨酸能神经元分布最为广泛密集，并特异性投射到焦虑相关神经核团；（2）激活GABA能神经元特异性降低焦虑行为，激活谷氨酸能神经元特异性升高焦虑行为；（3）揭示VN的谷氨酸能神经元的全脑综合神经连接。.科学意义：通过研究前庭外周性眩晕与睡眠障碍之间的神经生物学联系及其相互作用机制，对进一步优化眩晕诊治方案，完善眩晕的多元化诊疗原则有重要的临床意义。