嗅粘膜来源间充质干细胞的外泌体抑制小鼠实验性干燥综合征的机制研究

Primary Sjögren’s syndrome (pSS) is a systemic autoimmune disease characterized by progressive inflammation and tissue damage of salivary glands and lacrimal glands, but its etiology remains largely unclear. Our previous studies revealed impaired immunosuppressive function of myeloid-derived suppressor cell (MDSC) in mice with experimental Sjögren’s syndrome (ESS). In our pilot studies, we found that the exosomes derived from the olfactory ecto-mesenchymal stem cells (OE-MSCs-Ex) could enhance the suppressive function of MDSC from ESS mice. Thus, we will test the hypothesis: that OE-MSCs-Ex could effectively treat Sjögren’s syndrome via enhancing the suppressive function of MDSC. In this project, we aim (1) to determine the function of OE-MSCs-Ex in regulating the suppressive capacity of MDSC and its subsets derived from ESS mice and validate their therapeutic effect in the treatment of ESS; (2) to identify the key molecules from OE-MSCs-Ex involved in regulating the function of MDSC and elucidate the underlying mechanisms. The expected findings will provide a novel strategy to use OE-MSCs-Ex for treating autoimmune diseases.

原发性干燥综合征（pSS）是一种以进行性炎症和唾液腺、泪腺损伤为特征的自身免疫性疾病，但目前发病机制尚不清楚。我们前期的研究发现小鼠实验性干燥综合征（ESS）发病中髓源性抑制细胞（MDSC）的免疫抑制功能下降，这与干燥综合征的发生发展密切相关。我们近来研究证实嗅粘膜来源间充质干细胞的外泌体（OE-MSCs-Ex）能够增强MDSC的免疫抑制功能。因此，我们提出研究假说：OE-MSCs-Ex能够通过恢复MDSC的免疫抑制能力，进而有效地治疗干燥综合征。通过本项目的研究，我们将：（1）明确OE-MSCs-Ex对ESS发病中MDSC及其亚群的功能调控以及在治疗ESS中的作用；（2）筛选出OE-MSCs-Ex中调控MDSC功能的重要分子及其机制，进一步通过基因修饰增强OE-MSCs-Ex的免疫调控能力，为自身免疫性疾病的治疗提供新的策略。

原发性干燥综合征（primary Sjögren’s syndrome, pSS）是一种以进行性炎症和唾液腺、泪腺损伤为特征的自身免疫性疾病，但目前发病机制尚不清楚。我们前期的研究发现小鼠实验性干燥综合征（ESS）发病中髓源性抑制细胞（myeloid derived suppressor cells, MDSCs）的免疫抑制功能下降，这与干燥综合征的发生发展密切相关。我们研究证实嗅粘膜来源间充质干细胞的外泌体（OE-MSCs-Exo）能够诱导MDSC的产生以及增强MDSC的免疫抑制功能。进一步研究发现，OE-MSCs-Exo能够通过恢复ESS来源MDSC的免疫抑制功能，进而有效地抑制ESS小鼠的发生发展。明确了OE-MSCs-Exo通过传递IL-6激活JAK2-STAT3信号通路途径，以及富含S100A4通过TLR4受体诱导MDSCs自分泌IL-6, 从而调控MDSCs的免疫抑制功能的作用机制。这些数据将会拓展我们对OE-MSCs-Exo的免疫抑制功能的认识，也为临床自身免疫性疾病的治疗提供新途径。