磷酸化及核转位在Gankyrin促进胃癌转移中的作用

Gankyrin是一个重要促癌分子，与多种肿瘤转移有关，然而其具体信号途径有待进一步深入研究。本课题组率先证实Gankyrin 与胃癌转移相关，首次发现胃癌转移中存在Gankyrin核转位现象，首次鉴定了一个功能相关的磷酸化位点，推测Gankyrin磷酸化及其后的核转位是发挥促癌转移的基础。本项目将进一步验证Gankyrin磷酸化和核转位与胃癌转移和预后的相关性，以磷酸化位点突变、核定为信号缺失及siRNA等载体为工具，通过体内外实验探讨其对侵袭转移的影响；研究RAS/MEK/Erk等信号通路对Gankyrin磷酸化与核定位的作用及后续MDM2/p53相关靶点的变化；探索E-cadherin及其他可能分子介导磷酸化后核定位的Gankyrin促癌转移具体机制。本项目将加深对Gankyrin功能和胃癌转移机制的认识，对于发现新的胃癌转移干预靶点和揭示新的分子机理有重要意义。

Gankyrin是一个重要促癌分子,与多种肿瘤转移有关,然而其具体信号途径有待进一步深入研究。在国家自然科学基金的资助下，本项目主要有以下发现：（1）gankyrin在胃癌细胞呈阳性表达，在胃癌组织中表达水平显著强于对应的癌旁组织，在细胞核表达水平与患者TNM分期，淋巴结转移及分化密切相关；（2）慢病毒携带的siRNA显著下调gankyrin在胃癌细胞系MKN28-M中表达，从而抑制了胃癌细胞体外生长和增殖能力，也抑制胃癌细胞裸鼠体内生长能力；（3）下调gankyrin在胃癌细胞中表达后，细胞侵袭与转移能力均显著降低；（4）gankyrin可显著上调磷酸化RB的水平，而对细胞总RB水平无明显影响；（5）构建了Y112及 Y132两个磷酸化位点突变的慢病毒载体，发现Y112位点突变对胃癌细胞生长、增殖、克隆形成能力和侵袭的影响较大，而Y138突变对Gankyrin功能无显著影响。本项目将加深对Gankyrin功能和胃癌转移机制的认识,对于发现新的胃癌转移干预靶点和揭示新的分子机理有重要意义。