纳米金属氧化物/硫化物诱导的氧化应激机制及其预测模型

Oxidative stress induced by the generation of reactive oxygen species (ROS) is considered to be the main toxicity mechanism of metal oxide and sulfide nanoparticles. However, the chemical mechanisms of oxidative stress induced by metal oxide/sulfide nanoparticles are not fully understood, and the causal link between oxidative stress and nanoparticles properties (crystal structure and particle size) remains to be elucidated. Based on the density functional theory, this project will calculate band structures of metal oxide and sulfide nanoparticles, and then investigate the pathways of the direct ROS generation through nanomaterial catalyzed free-radical reactions and the indirect ROS generation through disturbing the biochemical steady equilibrium. In order to confirm the calculation results, the ROS generation levels and the antioxidant biomarkers will be detected quantitatively in the aquatic crustacean Daphnia magna, and the kinds and levels of direct ROS generation will be detected by the molecular probes. In this project, the effect of crystal structures and particle sizes on oxidative stress of metal oxide/sulfide nanoparticles will be studied. Moreover, we will reveal the correlation between band structure parameters and oxidative stress and also develop a quantitative relationship between band structure parameters and particle sizes (including quantum size). Thereby, a theoretical paradigm for predicting oxidative stress by metal oxide/sulfide nanoparticles with different sizes will be established.

诱导产生活性氧物种(ROS)而引发氧化应激，是纳米金属氧化物和硫化物的主要毒性机制。然而，纳米金属氧化物和硫化物诱导产生氧化应激的化学机制尚不清楚，纳米晶体结构及尺寸与氧化应激的因果关系仍有待阐明。因此，本项目基于密度泛函理论，计算纳米金属氧化物和硫化物的能带结构，研究经催化反应直接产生ROS和通过干扰生物化学的稳态平衡而间接产生ROS的途径。以典型水生生物大型溞作为模式生物，定量测试纳米金属氧化物和硫化物在生物体内诱导的ROS水平和抗氧化生物标志物的活性，并利用分子探针测试纳米颗粒在水相中直接催化产生的ROS种类和水平，验证计算结果。研究纳米晶体结构和尺寸对氧化应激的影响规律，揭示能带结构参数与氧化应激的内在关系，基于能带结构参数与粒径(含量子点尺寸)的定量关系分析，构建不同粒径的纳米金属氧化物和硫化物诱导的氧化应激预测方法。

诱导产生活性氧物种(ROS)而引发氧化应激，是纳米金属氧化物的主要毒性机制。然而，纳米金属氧化物诱导产生氧化应激的化学机制尚不清楚，纳米晶体结构及尺寸与氧化应激的因果关系仍有待阐明，纳米金属氧化物诱导的细胞炎症效应尚难以预测。因此，本项目采用预测毒理学手段对纳米金属氧化物能隙值、诱导产生ROS的潜势、氧化应激等效应进行了模拟与预测。具体研究成果包括：（1）构建了不同粒径纳米金属氧化物能隙值的定量结构-性质关系模型，该模型具有较好的稳健性和预测能力(R2 = 0.848, RMSE = 0.378)。（2）以典型水生生物大型溞作为模式生物，定量测试了纳米金属氧化物在生物体内诱导的ROS水平和抗氧化生物标志物的活性，探究了纳米晶体结构和尺寸对粒径和化学组成对金属氧化物的生物富集和氧化应激的影响。同时，结合纳米金属氧化物的理化性质和生物富集性，揭示了影响其氧化应激效应的关键因素。（3）基于高通量细胞测试和动物实验，构建了涵盖37种纳米金属氧化物的理化性质、细胞和动物水平的炎症效应数据库。基于机器学习模型，构建了纳米金属氧化物诱导细胞产生炎症效应的预测模型，预测准确率高达90%，外部实验验证准确率达到86%。结构-活性关系分析表明，电负性、ζ-电位和阳离子电荷是影响纳米金属氧化物诱导炎症效应的关键参数。