TLR4在缺锌诱发的食管癌中的作用及其机理研究

Because of an absence of early symptoms, ESCC is frequently diagnosed at an advanced stage of the disease. Epidemiological and clinical studies show that chronic inflammation predisposes to many types of cancer, including ESCC.The challenge is to determine the cause of this chronic inflammation and its role in ESCC development.Our privious data shown zinc deficiency increased the expressions of the proinflammatory mediator s1008,s100a9 and TLR4 and enhenced the activity of the NF-kB p65. in additon, zinc deficiency promote the expressions of cancer-related microRNAs including miR-21 and miR-31.But it is still need to know how zinc deficiency promote the ESCC development by inducing the inflammation.This project aims to study the role of the TLR4 signaling in the ESCC induced by zinc deficiency. The contents include: (1)effects of TLR4 on mice ESCC development;(2)Efects of TLR4 on the ESCC cell line proliferation,cell cyle and invasion assay.(3)Effects of TLR4 knockout on the other inflammatory meditors、activities of NF-Kb p65 and cancer-related microRNA.Research findings on early diagnosis and prevention of the ESCC is of great significance.

由于缺乏早期症状，就诊时大多数食管鳞状上皮细胞癌（ESCC）已处于晚期。流行病学和临床研究显示，慢性炎症容易诱发包括ESCC在内的多种癌症。但其在ESCC发生中的机理还不清楚。我们前期研究发现，缺锌会促进S100a8、S100a9等炎性因子和TLR4及NF-kB P65的表达；并且会促进环境致癌物NMBA诱导ESCC发生。我们预实验还发现，缺锌会提高跟癌症相关的microRNA如miR-21和miR-31等的表达。但是，目前还不清楚缺锌是如何通过诱导慢性发炎来促进ESCC发生的。本项目拟对TLR4信号在缺锌诱发的食管癌中的作用进行研究。内容包括：（1）TLR4对小鼠ESCC发生的影响；(2)TLR4对ESCC细胞系增殖、细胞周期及细胞侵袭和迁移能力的 影响；（3）TLR4敲除对其它炎性因子、NF-kB活性及癌症相关的microRNA的影响。研究结果对ESCC的早期诊断和预防具有重要意义。

由于缺乏早期症状，就诊时大多数食管鳞状上皮细胞癌（ESCC）已处于晚期。流行病学和临床研究显示，慢性炎症容易诱发包括ESCC在内的多种癌症。但其在ESCC发生中的机理还不清楚。本项目围绕TLR4在食管癌等癌症发生中的作用进行了系列研究。我们研究发现，缺锌会促进食管、结直肠中TLR4和炎症因子的表达。缺锌会促进NQO诱发的小鼠食管癌的发生，TLR4基因敲除可以减轻NQO诱导的食管癌发生，并可降低缺锌促发的NQO诱导的食管癌的发生。在AOM/DSS诱发的小鼠结直肠肿瘤，TLR4表达显著升高；抑制TLR4可降低结直肠肿瘤。此外，缺锌会促发APC min/+小鼠小肠和结直肠肿瘤的发生。说明缺锌诱发的食管和结直肠癌的发生与TLR4信号相关。NQO可提高食管上皮中TLR4及其下游信号MYD88的表达。TLR4基因敲除，降低NQO诱导的MYD88，进一步证明了TLR4信号在食管癌发生中的作用。 体外细胞实验研究发现：缺锌可诱导食管癌细胞系ECA109中TLR4表达；TLR4抑制剂AKT242可抑制ECA109增值。在本项目资助下，我们还对肿瘤的常用化疗药物奥沙利铂所致的神经病理性疼痛进行了系列研究。研究结果对食管癌和结直肠癌的早期诊断和治疗具有重要实验和理论指导意义。