基于三糖基脂质的新型超声造影剂的制备与在超声分子影像学中的应用

目前超声分子成像大多是建立在以单克隆抗体修饰的微泡基础上的血管内分子成像。其主要缺点是微泡粒径和抗体分子量较大，组织穿透力弱，成像效果不理想，检测灵敏度较低。针对这些问题，本项目从源头上创新，设计合成一种新型糖脂，三个3'-sulfo-Lewis （SuLea）糖基和两条疏水脂肪链位于分子两端，通过一条聚乙二醇长链连接。初步试验表明：将新型糖脂与磷脂混合，用冷冻熔融超声法可得到稳定的纳米脂膜超声造影剂。分布在脂膜表面上的SuLea糖基是P-选择素的配体。与单克隆抗体相比，SuLea糖基具有分子量小、免疫原性低、穿透能力强等优点。而且，三个SuLea糖基与蛋白协同作用产生"多价附着作用"可大大增强造影剂与炎症细胞之间的粘附力；聚乙二醇模拟了P-选择素糖蛋白配体1的延伸结构，可进一步增强造影剂与在动脉粥样硬化中活化血小板表达的P-选择素受体的特异性结合，达到显著提高分子成像的检测灵敏度的目的。

顺利地完成了既定研究计划。设计合成了一系列新型脂质化合物；以新合成的脂质和磷脂为原料按一定的比例制备脂膜超声造影剂。利用静态光散射、扫描电镜和透射电镜等方法对造影剂的粒径分布、形貌和结构进行了表征。研究了合成脂质/磷脂的摩尔比对超声造影剂的粒径和稳定性的影响。通过体内和体外实验证实了新型脂膜超声造影剂的成像效果，确定了其在诊治重大方面的价值。.迄今为止，在该项基金支持下已在【Angew Chem Int Ed】(IF: 13.5)、【Advanced Materials】(IF:13.9)、【Advanced Functional Materials】(IF:10.2)和【Biomaterials】（IF：7.4）等期刊共发表SCI论文29篇（包括2篇封面论文），其中IF>10的论文4篇，IF〉5的论文10篇。论文被【Science】等期刊引用并给予很高的评价。作为大会主席组织与承办“医工理交叉高端论坛”（2012，哈尔滨）。参加国内外学术会议26次，做邀请报告5次，分别担任2010年国际再生医学材料会议（境外）顾问委员会委员和分会主席。申请发明专利9项。主著《仿生膜材料与技术》（39.3万字，入选当代杰出青年科学文库，科学出版社，2010年）。参加编写专著2部。作为第一完成人获得黑龙江省自然科学一等奖1项。已有4名博士研究生顺利毕业，其中马艳获得了2012年研究生国家奖学金，马艳和查正宝分别获得了2010年和2011年教育部学术新人奖。已毕业硕士研究生2人。.博士生查正宝、马艳和柯亨特分别前往美国亚利桑那大学、佐治亚理工学院和麻省大学从事半年至1年的合作研究。2012年10月，项目负责人访问了美国佐治亚理工学院。邀请国内外知名学者来实验室交流访问7人次，项目负责人应邀在清华大学、北京大学、中山大学和中科院等高校和研究所讲学8次。.在国际上率先研制了集超声成像与癌症光热治疗于一体的新型多功能造影剂，相关成果被领域顶尖期刊【Angew Chem Int Ed】（SCI影响因子IF：13.5）选为热点论文发表，【Nature Materials】作为研究“亮点”推荐报道，国内外多家专业技术网站进行了报道与转载。发明了荧光/超声双模式造影剂，被【Nanotechnology】选为封面论文发表，英国著名的纳米技术专业网站连续两次作为“亮点”推荐报道。