滇桂艾纳香妇产科止血化瘀双向调节活性成分及其衍生物构效关系的研究

目前尚无妇产科特效止血药，也未见对止血化瘀双向调节成分构效关系研究的报道。常用的止血药往往在止血的同时有出现血栓的危险。申请者前期研究中分离鉴定了滇桂艾纳香40余个化合物，并发现其系列酚酸类化合物具有较好的止血活性，同时又有一定的化瘀效果。滇桂艾纳香是壮族民间药和广西特色名优妇科止血中成药"妇血康"的单方植物。"妇血康"以独特的疗效畅销全国。申请者拟研究滇桂艾纳香妇科止血化瘀双向调节成分的构效关系，以滇桂艾纳香酚酸类、黄酮类化合物作为研究对象，引进氨基、羧基或磺酸基进行结构改造。将两系列结构相似的化合物进行体外止血、化瘀活性测定，探讨两系列化合物中各官能团的种类、数量、位置等结构因素对止血化瘀双向调节活性的影响，优选出2-5个高效低毒的成分进行早孕大鼠不完全流产止血化瘀活性测定。该研究有望寻找到作为妇产科止血特效药的先导物，为开发更有效的妇产科止血药物提供可靠的理论依据，为妇女健康作贡献。

本研究利用滇桂艾纳香酚酸类化合物对小鼠出血时间的影响、对兔子血浆凝血酶原时间（PT）以及部分凝血活酶时间（APTT）的影响和对小鼠离体子宫收缩作用的影响等方法，对滇桂艾纳香妇产科止血化瘀的酚酸类、黄酮类有效成分进行了筛选，确定了多中酚酸类化合物和黄酮类化合物进行深入的研究；在现有止血药物大都含有氨基的启迪下，我们对滇桂艾纳香的多种酚酸类、黄酮化合物进行结构改造，引入氨基、磺酸基等官能团进行结构改造，得到了250多个酚酸类衍生物、20余个黄酮类衍生物和110多个卤代苯甲酸衍生物；利用合成产物与反应底物、反应试剂、副产物的物理、化学性质不同，采用溶剂处理法，如萃取、洗涤进行纯化，并柱色谱法、重结晶等方法进行分离纯化，利用TLC、HPLC结合熔点测定来确定产物的纯度；利用IR、H-NMR、C-NMR、MS、元素分析、X-ray单晶衍射等方法进行结构测定；经SciFinder数据库查实所合成的衍生物中有近300个为新的化合物；我们对合成得到的衍生物进行了以下的生理活性测定：小鼠离体子宫的收缩频率和收缩张力的测定、血浆复钙实验、凝血四项的测定、早孕大鼠不完全流产模型止血活性研究、酚酸衍生物与血清蛋白的作用研究和抗菌（金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、白色念珠菌，绿脓杆菌）活性研究；根据实验结果进行了构效关系的分析。已发表和录用论文23篇（已发表的SCI收录论文17篇，已录用待发表的SCI收录4篇，ISTP收录1篇），在投论文9篇；申请中国发明专利6项，其中1项获得授权，3项已进入实质审查，1项通过初审，1项在申请中。