胆固醇合成抑制剂协同SMO拮抗剂治疗SHH型髓母细胞瘤的机制与应用研究

The aberrant activation of the Shh pathway is closely related to the occurrence and development of medulloblastoma (MB). Vismodegib is the FDA approved anti-cancer drug which functions as the antagonist of a Shh signalling component smoothened protein (SMO). However, Vismodegib can not be used in patients with pediatric medulloblastoma because of its influence on growth and development of children and susceptibility to drug resistance. Our recent study show that the combination of cholesterol bio-synthesis inhibitor Simvastatin and Vismodegib can inhibit the growth of subcutaneous allograft medulloblastoma synergistically. Accordingly, we proposed the hypothesis that "combination with cholesterol synthesis inhibitors can expand the use of SMO antagonists to the treatment of pediatric medulloblastoma", and speculated that the synergistic mechanism include: Simvastatin and SMO antagonist (in)directly target multiple components in the Shh signaling pathway; the combination of two drugs increases the degree of exposure in the body and the concentration of target organs. This study will provide a new therapeutic strategy for medulloblastoma and other Shh signaling pathway related tumors, with the potency for overcoming toxic side effects and resistance of SMO antagonist, and provide a theoretical and experimental basis for the clinical combination of simvastatin and SMO antagonist.

Shh信号通路的过度激活与小脑髓母细胞瘤（MB）的发生发展密切相关。Vismodegib是FDA批准的通过抑制Shh信号通路中SMO蛋白来发挥抗肿瘤疗效的药物，然而由于Vismodegib影响生长发育、易引发耐药导致其不能用于儿童髓母细胞瘤患者。本课题组近期研究发现，胆固醇合成抑制剂与Vismodegib联用可协同抑制皮下移植MB的生长。基于此，我们提出“与胆固醇合成抑制剂联用可以拓展SMO拮抗剂在儿童髓母细胞瘤治疗中的应用”这一研究假设，并推测两药联用发挥协同作用的机制包括：辛伐他汀与SMO拮抗剂通过间接或直接抑制Shh信号通路上下游的多个靶点协同抗肿瘤；两药联用产生药代增敏作用。本研究为MB及其它Shh信号通路相关肿瘤提供新的治疗策略，为克服SMO拮抗剂的毒副作用及耐药提供新的思路和方法，为辛伐他汀与SMO拮抗剂的临床联用提供理论基础和实验依据。

Shh信号通路在生长发育过程中发挥着非常关键的作用，然而该信号通路的过度激活会导致儿童髓母细胞瘤（medulloblastoma, MB）的发生。SMO拮抗剂vismodegib用于治疗儿童髓母细胞瘤时，会引发幼儿不可逆的骨骼发育缺陷，严重影响幼儿的生长发育，因此SMO拮抗剂并未被FDA批准用于儿童髓母细胞瘤的治疗。临床上儿童髓母细胞瘤的治疗主要以显微手术切除为主辅助放疗和化疗，疗效差且预后非常不良。研究表明胆固醇在Shh信号通路的激活过程中发挥着非常关键的作用。在确证了胆固醇合成抑制剂他汀类药物与vismodegib可以协同治疗髓母细胞瘤的基础上，本项目进一步对两者联用的增效减毒机制进行了深入的研究。我们的研究表明：辛伐他汀通过抑制MB肿瘤细胞中的Shh信号通路来来抑制MB的生长；辛伐他汀在显著抑制小鼠原发MB肿瘤生长的同时，并不引起骨骼发育的毒性；辛伐他汀体外可有效抑制原代软骨细胞的增殖和Shh信号通路，且NSDHL基因敲除的小鼠模型也证明了胆固醇合成受阻显著影响小鼠骨骼的发育；辛伐他汀的活性代谢产物辛伐他汀酸组织分布具有选择性，其可以穿透血脑屏障进入小脑却在骨骼中无分布，这正是辛伐他汀在体内不会引起骨骼发育毒性的重要原因。.本研究从药理学角度验证了他汀类药物与SMO拮抗剂联合抑制髓母细胞瘤的协同作用，并从药代动力学角度解释了两者联用的减毒机制。本研究为髓母细胞及其它Shh信号通路相关肿瘤提供新的潜在的治疗策略，为克服SMO拮抗剂的毒副作用及耐药提供新的思路和方法，为辛伐他汀与SMO拮抗剂的临床联用提供理论基础和实验依据。