脂肪因子在间充质干细胞治疗骨关节炎中的效应及作用机制

Osteoarthritis(OA), the most prevalent musculoskeletal disease in the senior population all over the world, is believed to long elude us in terms of its unsatisfactory treatment strategy. Therapeutic studies identified mesenchymal stem cells (MSCs) especially the readily attainable adipose-derived stem cells (ADSCs) are potentially one of the most promising candidates for cartilage repair, and the optimal intra-articular environment plays an underestimated but crucial role in cartilage regenerative medicine. Ever growing amount of evidence in recent years supports the theory that OA is more a systemic disease with metabolic disorders including obesity as its main risk factors. Further studies in this area proposed adipokines, a group of proteins secreted by adipose tissue, are deeply involved in the pathogenesis of the disease and potentially potent factors in the intra-articular environment to influence the efficiency of MSCs reparative capability. We aim to conduct in vitro molecular biological, cellular biological and immunological studies to investigate the impacts and the underlying mechanism of major adipokines (leptin and adiponectin) exerting on the proliferation, chondrogenesis and paracrine functions of ADSCs as well as on the morphological and functional features of novel cartilage. Additional animal work will be based on the self-established OA animal model to verify the systemic and local influence of adipokines on the treatment effect of ADSCs. Our work is expected to shed light on enhanced regenerative therapy to improve current OA treatment regimens.

骨关节炎（OA）是中老年人群多发病和常见病，现有治疗以对症为主难以阻止病情发展。间充质干细胞（MSCs）如脂肪干细胞（ADSCs）是再生医学领域关节软骨等组织损伤修复最具潜力的细胞之一。近年来证据显示OA可能是一种系统性致病因素如代谢紊乱作为主要危险因素的疾病。白色脂肪组织分泌的脂肪因子可能是中间关键环节，也是目前国外研究代谢及炎症相关疾病新热点。我们构想脂肪因子通过影响关节微环境这一组织工程三要素之外的薄弱环节，对MSCs进行功能调控从而干扰其对OA的治疗效应。本研究拟采用分子、细胞、免疫学等方法对此进行初步论证，重点揭示瘦素、脂联素等脂肪因子在OA关节微环境中对ADSCs增殖、成软骨及旁分泌等关键指标的影响，分析探讨其作用模式与机制，同时建立改良的OA动物模型以探讨ADSCs在全身及局部脂肪因子高浓度环境下对OA的治疗效果，研究改善微环境的途径，为软骨再生及转化医学提供新思路。

骨关节炎（OA）是中老年人群多发病和常见病，现有治疗以对症为主难以阻止病情发展。间充质干细胞（MSCs）如脂肪干细胞（ADSCs）是再生医学领域关节软骨等组织损伤修复的潜在种子细胞之一。间充质组织的再生需要向再生部位快速的输入大量的多能干细胞或祖细胞，而细胞基础上软骨组织工程是否能构建成功，又进一步关键依赖于合适的转载细胞的基质支架的发展。近年来证据显示OA可能是一种系统性致病因素如代谢紊乱作为主要危险因素的疾病。白色脂肪组织分泌的脂肪因子可能是中间作用环节之一。本研究首先对脂肪干细胞进行培养传代，并对其生物学特性进行观察；然后在此基础上，进行脂肪干细胞成骨成软骨分化的实验研究，初步探讨hASCs和BC作为骨与软骨组织工程潜在种子细胞和支架的潜能，并于体外动物实验行进一步验证。随后对脂肪因子是OA患者关节微环境稳态的影响因素这一实验假设进行研究，探索脂肪因子对hADSCs增殖、成骨及成软骨分化和旁分泌的影响，后续拟按计划使用OA动物模型验证脂肪因子瘦素和脂联素通过改变全身及关节局部微环境而抑制关节软骨的组织修复。实验结果初步表明hADSCs能在BC表面较好的贴附、生长和增值，表现出良好的生物相容性，能同时在普通细胞平板及BC上进行成骨及成软骨诱导分化，并可成功修复体外动物模型的骨与软骨缺损，在再生医学领域具有着潜在的应用前景。其次，实验研究结果初步表明脂肪因子瘦素脂联素是OA患者关节微环境稳态的影响因素，是抑制软骨修复的促分解代谢因子，通过影响关节内微环境从而影响MSCs对OA的治疗效应。总体说来我们的研究提示了hADSCs和BC作为骨与软骨组织工程潜在种子细胞和支架的部分潜力，而脂肪因子通过影响关节微环境这一组织工程三要素之外的薄弱环节对MSCs进行功能调控从而干扰其对OA的治疗效应，对将来干预OA患者脂肪因子本身或其相关效应有利于改善关节微环境并提高MSCs的治疗效果提供初步的理论依据。