基于烯烃氮化反应的杂环合成新方法及其关键科学问题探索

Based on transition-metal catalyzed aminative bisfunctionalization of alkene under mild conditions through radical process, this research aims at the development of novel synthetic methodology for C2-unsubstituted indole, which is a characteristic moiety in tryptans, from simple unactivated aniline with high atom/step-economy and wide application scope, followed by novel efficient and concise synthetic methodologies for other significant C2-unsubstituted heterocycles including quinolone and C3-chiral indoline. The reaction mechanism for these novel heterocycle synthesis methodologies will be studied and illuminated, and some key challenges and problems lying in aminative bisfunctionalization of alkene are also targeted to solve. In addition, the established novel methodologies will be applied in efficient and green preparation of drugs such as tryptans and quinolones, in order to solve current considerable shortcomings within the manufacturing of certain drugs and, eventually, to promote the development of national economy and society with scientific research.

本研究拟借助温和条件下过渡金属催化的、经历自由基历程的烯烃氮化反应，自未活化的简单苯胺底物出发，开发新颖的、高原子/步骤经济性的、适用范围广的曲坦类偏头痛治疗药物中特征性的C2无取代吲哚合成方法，并将其扩展至C2无取代的其他重要杂环（如喹诺酮、C3手性吲哚啉等）的高效、简捷合成，研究并阐明其反应机理，着力解决烯烃氮化反应目前存在的关键挑战和问题，并将开发出的杂环合成新方法用于曲坦类、喹诺酮类药物的高效、绿色制备，以期解决某类药物现有制备方法中存在的不足，最终以科学研究促进国民经济和社会的发展。

本项目紧扣药物及其他生物活性分子的精准合成与修饰这一生物医药领域的重大需求，以烯烃的氮化反应为中心，在开发温和条件下的氮自由基等活性氮物种的引发途径的基础上，探索这些活性氮物种与烯烃等不饱和键的氮化反应，最终开发新颖的、更优的基于烯烃氮化反应的含氮杂环合成方法。首先，本项目发现了四种氮自由基的室温引发途径，即高碘氧化剂IBX对酰胺N-H键的氧化、卤负离子对N-F键的还原活化、TEMPO对N-F键的单电子还原活化以及NFSI生成的磺酰亚胺自由基对酰胺/氨基甲酸酯N-H键的均裂等四种方法。在此基础上，开发了多个相关活性氮物种与不饱和键之间的有机反应，包括逆转了区域选择性的烯烃胺卤化、芳烃亲电卤化、芳烃C-H胺化、远程导向的区域选择性苄位C-H多样性官能团化等，并借助上述活性氮物种的引发及其反应性能探索结果，开发了多个在室温下即可高效完成的环合反应，包括Pd/IBX体系中的酰基苯胺与丙烯酸酯之间的环合反应、过渡金属-有机共催化的氮杂Wacker反应以及光催化的叔胺/仲胺与磺酰叠氮之间的氧化脱氢-环加成-再开环反应，为C3取代吲哚、内酰胺、噁唑烷酮、异吲哚啉酮等具备重要生物活性价值的含氮杂环，以及脒基母核等具备重要生物活性价值的结构单元的高效快捷制备，提供了有力的有机化学工具。此外，本项目成功将开发的部分有机合成方法学成果初步应用于生物活性分子的制备和药物研发之中，体现出本项目取得的研究成果的应用潜力。