组蛋白去甲基化酶KDM4A调控Wnt/VEGF信号及其在缺血性脑损伤中的作用

Ischemic stroke is characterized by the sudden loss of blood circulation to an area of the brain, resulting in a corresponding loss of neurologic function. Histone methylation modification can regulate the expression of genes related to nerve function and play a important role in many aspects of the disease. Therefore, we hypothesized that the abnormality of histone methylase may play an important role in the process of ischemic brain injury. Our previous studies revealed that histone demethylase KDM4A is up-regulated in model of ischemic brain injury. KDM4A overexpression contributes to decrease ischemic brain injury. Brain ischemia activates Wnt signal and expression its downstream genes, vascular endothelial growth factor (VEGF). KDM4A regulates the expression of key proteins in Wnt pathway.This project aims to further clarify the effect of KDM4A on Wnt/beta-catenin signaling pathway, and reveal the molecular mechanism. We will investigate the relationship between the expression of KDM4A, Wnt signaling pathway and VEGF, and analyze the role of ‘KDM4A/Wnt/VEGF’ pathway in the regulation of ischemic brain injury, and its mechanism of action. We will next explore the effect of ‘KDM4A/Wnt/VEGF’ pathway in regulating microglia-mediated proinflammatory response. Additionally, we will also investigate the role of ‘KDM4A/Wnt/VEGF’ pathway in the regulation of neurogenesis during MCAO. This project will be the first to clarify the molecular mechanism and biological function of ‘KDM4A/Wnt/VEGF’ pathway in the regulation of ischemic brain injury, and attempt to provide a new target for the treatment of ischemic brain injury.

缺血性脑损伤是由脑部血液循环障碍导致局部神经功能缺失为特征的一组疾病。组蛋白甲基化修饰可调控神经功能相关基因表达，作用于疾病发生的多个环节。我们推测，组蛋白甲基化酶的异常在缺血性脑损伤过程中可能发挥重要作用。前期研究显示，组蛋白去甲基化酶KDM4A在缺血性脑损伤中上调；大脑缺血导致了Wnt信号的活化及其下游基因VEGF表达；KDM4A调控Wnt通路关键蛋白表达。本项目拟进一步明确KDM4A对Wnt信号的调控及其作用靶点、以及Wnt通路对VEGF表达的调节作用；证明‘KDM4A/Wnt/VEGF’通路对缺血性脑损伤的保护性作用及其作用机制；证实‘KDM4A/Wnt/VEGF’通路抑制小胶质细胞介导的炎症反应；明确‘KDM4A/Wnt/VEGF’通路对神经再生的促进作用；最终明确‘KDM4A/Wnt/VEGF’通路在缺血性脑损伤中的分子机制及其生物学功能，为缺血性脑损伤治疗提供新的靶点。

缺血性脑损伤是由脑部血液循环障碍导致局部神经功能缺失为特征的一组疾病。组蛋白甲基化修饰可调控神经功能相关基因表达，作用于疾病发生的多个环节。本课题鉴定了缺血性脑损伤中异常组蛋白甲基化修饰酶，明确了其对缺血性脑损伤修复的调控作用；研究证实，Wnt和β-catenin蛋白在缺血区的表达随着时间推移逐渐升高，提示Wnt信号活化，并且伴随缺血性脑损伤逐步活化的Wnt信号与损伤存在潜在的联系，KDM4A过表达促进了Wnt通路的活化；研究过程中，我们发现NF-kB信号在“KDM4A-缺血脑卒中”中的作用更为显著。为此，我们对原计划作了调整，并从“KDM4A-NF-kB-神经炎症”的角度，阐明了KDM4A在缺血性脑损伤中的作用。KDM4A过表达促进了NF-kB通路的活化并上调了炎症因子的表达，重要的是，NF-kB抑制剂JSH-23有效减轻了KDM4A的促炎作用。. 对于缺血性脑损伤的治疗，仅仅关注遗传学上的基因突变恐怕是远远不够的。DNA与组蛋白甲基化等表观遗传调控方式越来越受到研究者的重视，它可能提示着损伤更早期的诱发机制。在原计划中，我们拟通过Wnt/β-catenin通路，揭示KDM4A在缺血脑损伤中的作用，但实际研究中，我们发现，NF-kB信号在“KDM4A-缺血脑卒中”中的作用更为显著。当然，在后续研究，我们将继续探讨Wnt/β-catenin通路的作用。本课题的完成，对于揭示缺血性脑损伤中的分子机制及其生物学功能提供了帮助，为缺血性脑损伤治疗提供新的理论基础。.